专利名称：化合物的制作方法：本发明涉及具有Edg-1拮抗活性的任何的和所有的式(I)化合物的互变异构形式。 还应理解的是某些式(I)化合物可以溶剂合物和非溶剂合物形式存在，例如水合物形式。应理解的是本发明包括具有Edg-1拮抗活性的所有的溶剂合物形式。 可变基团的具体取值如下。除非另外具体指出，当对任何上文或下文限定的定义、权利要求或实施方案合适时，可以使用这些取值。 R1是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。 R1是杂芳基，其中杂芳基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代。 R1是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被一个或多个卤素取代。 R1是苯基，其中苯基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。 R1是苯基，其中苯基可以任选地在碳上被一个或多个卤素取代。 R1是苯基，其中苯基可以任选地在碳上被氯取代。
R1是对氯苯基。
对于式(I)和(Ia)化合物，R2为如下 R2是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R2是C1-6烷基。
R2是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代。
R2是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)。
R2是C2-6链烯基，其中C2-6链烯基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R2是C2-6链烯基。
R2是C3-6环烷基(C1-6烷基)，其中C3-6环烷基(C1-6烷基)可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R2是C3-6环烷基(C1-6烷基)。
R2是芳基(C1-6烷基)，其中芳基(C1-6烷基)可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R2是芳基(C1-6烷基)。
R2是苄基，其中苄基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R2是任选被卤素取代的苄基。
R2是对氟苄基。
R2是苄基。
R2选自甲基、2-丙基、2-丙烯基、苄基、对氟苄基和环丙基甲基。
当对任何上文或下文限定的定义、权利要求或实施方案合适时，可以使用下述R2。
R2是杂芳基(C1-6烷基)，其中杂芳基(C1-6烷基)可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代。
R2是杂芳基(C1-3烷基)，其中杂芳基(C1-3烷基)可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-3烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代。
R2是吡啶基甲基，其中吡啶基甲基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R2是吡啶基甲基，其中吡啶基甲基可以任选地在碳上被卤素取代。
R2选自吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基和4-氟吡啶-2-基甲基。
R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R3是C1-3烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R3是C1-6烷基。
R3是C1-3烷基。
R3选自甲基、乙基和异丙基。
R3是乙基。
R*是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R*是C1-6烷基或C1-3环烷基，其中R*可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R*是H、C1-6烷基或C1-3环烷基，其中R*可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R*是C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、C1-6烷氧羰基(C1-6烷基)或氰基烷基，其中R*可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂环基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代。
R*是C-连接的杂芳基或C-连接的杂环基，其中R*可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的C-连接的杂芳基或C-连接的杂环基含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代。
R*是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R*是酰基，其中酰基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R4是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R4是C1-3烷基，其中C1-3烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
R4是C1-6烷基。
R4是C1-3烷基。
R4是甲基。
本发明的另一方面，提供了式(I)或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环； R2是C1-6烷基、C3-6环烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代； R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环；和 R*是H、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R*可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
本发明的另一方面，提供了式(I)或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是苯基，其中苯基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基或卤素； R2是C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代； R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环；和 R*是H、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R*可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
本发明的另一方面，提供了式(II)或式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环； R2是杂芳基(C1-6烷基)，其中杂芳基(C1-6烷基)可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代； R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环；和 R4是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
本发明的另一方面，提供了式(II)或式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是苯基，其中苯基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基或卤素； R2是杂芳基(C1-3烷基)，其中杂芳基(C1-3烷基)可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环，并且其中如果所述的杂芳基(C1-6烷基)含有-NH-基团，则氮可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基的基团取代； R3是C1-3烷基，其中C1-3烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”，或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环；和 R4是C1-3烷基，其中C1-3烷基可以任选地在碳上被一个或多个选自如下的取代基取代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”，或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”独立地是C1-6烷基或芳基或者与其连接的氮一起形成4-至7-元环。
本发明的另一方面涉及实施例1-17中的任何一例或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及实施例11、12或14中的任何一例或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及实施例15、16或17中的任何一例或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了制备式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法a和b，该方法(其中除非另外指出，可变基团如式(I)和(Ia)中所述)包括如下 方法a)式(1e)化合物
与式(2)的胺反应 R3-NH-2 (2) 其中PG是R1SO2或保护基，例如BOC 并且如果PG是保护基，则进一步与R1SO2Cl反应 方法b)式(1e’)化合物
与式(2a)的酰肼反应 R*-CONHNH2 (2a) 并且如果PG是保护基，则进一步与R1SO2Cl反应 并且其后如果需要 i)将式(I)或(Ia)化合物转化为另外的式(I)或(Ia)化合物； ii)除去任何的保护基； iii)形成药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了制备式(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法c，该方法(其中除非另外指出，可变基团如式(II)中所述)包括如下 方法c)式(2f)化合物
与式(2g)化合物反应 R4ONa(2g) 其中PG是R1SO2 并且其后如果需要 i)将式(II)或(IIa)化合物转化为另外的式(II)或(IIa)化合物； ii)除去任何的保护基； iii)形成药学上可接受的盐。
上述反应的具体反应条件如下 方法a)式1e化合物和R-NH2在合适的溶剂如乙醇或THF存在下一起反应。
方法b)式1e’化合物和R*-CONHNH2在三氟乙酸和合适的溶剂如THF存在下一起反应。
方法c)式2f和式2g(R4O-Na)化合物在合适的溶剂如THF存在下一起反应。
具有相同分子式但原子的键合性质或顺序不同或者原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。相互不成镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，相互是非叠加镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如其键合了四个不同的基团，则可能存在一对对映异构体。对映异构体可以其不对称中心的绝对构型为特征，并根据Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或者以所述分子旋转偏振光平面的方式来描述，定义为右旋或左旋(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单个的对映异构体存在或以其混合物形式存在。含有相等比例对映异构体的混合物被成为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可能具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以单个的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物形式制备。例如，式(I)化合物中R2所连接的碳原子是不对称中心，因此所述式(I)化合物可以相对应该碳原子的(R)-或(S)-立体异构体存在。除非另有指示，说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名是指包括了单个对映异构体和其混合物、外消旋物或其他的形式。确定立体化学的方法和立体异构体的分离在本领域中是已知的(参见“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”第4版第4章讨论，J.March，JohnWiley和Sons编写，New York，2001)。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全的、非毒性的并且不是生理上或其他方面不希望的，并包括适于兽医和人医药应用的赋形剂。说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上的赋形剂。
“药学上可接受的反离子”是指具有与其所连接的物质相反电荷的离子并且其是药学上可接受的。代表性实例包括，但不限于，氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐等。
1.化合物“药学上可接受的盐”是指其是药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的生理活性。这些盐包括 与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或 2.当母体化合物中存在酸性质子时被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子取代而形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等配位而成的盐。
“离去基”具有合成有机化学中与其通常相关的含义，即能被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤素(例如氯、溴、碘)、烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烃磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)等。离去基在本领域中是已知的，并记载在“Protective GroupsinOrganic Synthesis第3版”，由Theodora Green和Peter Wuts编写(John Wiley、1999)。
还提供了式Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
还提供了式Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，它们是对控制病理上的血管生成疾病、血栓症、心脏梗塞、冠状动脉心脏病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染有用的Edg-1拮抗剂。
还提供了治疗由Edg-1介导的疾病或症状的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药式Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，它们是对控制病理上的血管生成疾病、血栓症、心脏梗塞、冠状动脉心脏病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染有用的Edg-1拮抗剂。
式(3)化合物可以前药的形式给药，其在人体或动物体中分解而得到式(3)化合物。“前药”是指将该前药给予哺乳动物患者时，在体内释放出式(3)的活性母体药物的任何化合物。式(3)化合物的前药通过如下方法制备修饰式(3)化合物中存在的官能基团，由此所述修饰在体内能被分裂从而释放出母体化合物。前药的例子包括，但不限于式(3)化合物中羟基官能基团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)等。
前药的各种形式在本领域中是已知的。这些前药衍生物的实例参见 1.Design of Prodrugs，H.Bundgaard编著，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编著(Academic Press，1985)； 2.A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，第5章“Designand Application of Prodrugs”，H.Bundgaard编写，第113-191页(1991)； 3.H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； 4.H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)； 5.N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)； 6.K.Beaumont等，Current Drug Metabolism，4，461(2003). 包含羧基或羟基的式(3)化合物的体内可水解酯例如为在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基、酞基酯、C3-8环烷氧酰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基酰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酰基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酰基甲基；和C1-6烷氧酰氧基乙基酯。
包含羟基的式(3)化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚和导致所述酯在体内水解得到母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的体内可水解酯的形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(以得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
疾病的“治疗”包括 1.预防疾病，即使疾病的临床症状不在哺乳动物中发展，所述哺乳动物可能面临或易患该疾病但还未经历或表现出该疾病的症状； 2.抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或 3.缓解疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，化合物的用量足以产生治疗该疾病的效果。“治疗有效量”会根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
本发明化合物的制备 可按照下面的流程1-3制备本发明的化合物。本领域技术人员会认识到本发明化合物可以由手性起始物质制备，或者通过外消旋合成，然后手性分离得到对映异构体。
药物制剂 本发明化合物可以口服、非胃肠、含服、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节内给药。
剂量取决于给药途径、疾病严重程度、患者的年龄和体重和在决定对具体患者最合适的个体给药方案和剂量水平时主治医师常规考虑的其它因素。
用于感染治疗的本发明化合物的有效量是足以症状上减轻温血动物、特别是人感染症状、减缓感染进程或降低具有感染症状的患者恶化几率的量。
对于由本发明化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁胶囊和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂或片剂崩解剂；它还可以是包胶材料。
在粉剂的情况下，所述载体是细微分散的固体，其与细微分散活性组分混合。在片剂的情况下，所述活性组分与具有所需粘结性质的载体以合适的比例混合并被压制成所需的形状和大小。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，然后例如通过搅拌将所述活性成分分散在其中。然后将熔化的均相混合物倒入合适大小的模具中并使其冷却固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明的一些化合物能与各种无机和有机的酸和碱形成盐，这些盐也包括在本发明范围中。这些酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、乙酸苯酯、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐、碱土金属盐如铝、钙和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺、与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸形成的盐等。另外，碱性含氮基团可以被诸如下述的试剂季铵化低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基卤化物；芳烷基卤化物如苄基溴等。虽然其它盐例如在分离或纯化产物时也是有用的，但优选非毒性的生理上可接受的盐。
所述盐可以通过常规的方法形成，例如在所述盐不溶的溶剂或介质中或者在诸如水的溶剂(其通过真空或冻干或者通过在合适的离子交换树脂中将目前盐的阴离子交换为另一种阴离子而除去)中，通过游离碱形式的产物与一种或多种等量的合适的酸反应而形成。
为了将前式所述的化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物包括人的治疗，通常按照标准的药学实践将其制成药物组合物。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括一种或多种能治疗一种或多种本文中所指出的疾病的药剂或与它们共同给药(同时或相继给药)。
术语组合物是指包括含有药学上可接受的载体的活性成分或药学上可接受的盐的制剂。例如本发明可以本领域已知的方式配制成例如片剂、胶囊、水或油溶液、混悬液、乳液、乳膏、软膏、凝胶、鼻腔喷雾、栓剂、用于吸入的细分散的粉末或气雾剂或喷雾剂、非胃肠使用(包括静脉内、肌内或输液)的无菌水或油溶液或混悬液或无菌乳液。
液体形式的组合物包括溶液、混悬液和乳液。对于非胃肠给药合适的液体制剂的例子可以提及的例如是活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液。液体组合物还可以在聚乙二醇水溶液中配制。口服给药的水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并添加所需的合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制得。口服应用的含水混悬液可以通过将细分散的活性成分分散于水和粘性材料如天然合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它混悬剂中而制得。
所述药物组合物可以是单位剂量的形式。在该种形式中，所述组合物被分成含有合适量的活性成分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是封装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如封装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿内的粉末。所述单位剂量形式还可以是胶囊、扁胶囊或片剂本身，或者可以是合适数量的任何上述封装形式。
还提供了式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
根据本发明的另一方面，提供了用于人体或动物体治疗方法中的如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
我们已经发现本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌剂，其特性被认为是能产生Edg-1拮抗性能。因此，预计本发明化合物可用于治疗由Edg-1单独或部分介导的疾病或医学症状的治疗，即所述化合物可以用于在需要所述治疗的温血动物如人中产生Edg-1拮抗作用。
还提供了一种治疗由Edg-1介导的疾病或症状的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
因此，本发明化合物提供了特征在于Edg-1拮抗作用的治疗癌症的方法，即所述化合物可以用于通过拮抗Edg-1的单独或部分介导产生抗癌作用。
因此，本发明化合物提供了一种治疗各种与血管生成相关的疾病的方法，所述疾病的特征是任何异常的、不期望的或病理上的血管生成如与肿瘤相关的血管生成。所述化合物可用于通过拮抗Edg-1的单独或部分介导产生的抗癌作用。由此本发明的化合物预计对与血管生成相关的疾病具有广泛的活性，所述疾病包括但不限于，非实体瘤如白血球过多症、多发性骨髓瘤、血液恶性肿瘤或淋巴瘤，以及实体瘤及其转移灶如黑素瘤、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、恶性胶质瘤、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头和颈癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、子宫颈癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮样瘤。因此根据本发明的该方面，提供了式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与血管生成相关的疾病的药物中的应用，所述疾病包括，但不限于，非实体瘤如白血球过多症、多发性骨髓瘤、血液恶性肿瘤或淋巴瘤，以及实体瘤及其转移灶如黑素瘤、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、恶性胶质瘤、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头和颈癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、子宫颈癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮样瘤。
本发明的另一实施方案涉及一种在需要所述治疗的温血动物中治疗与血管生成相关的疾病的方法，所述疾病包括，但不限于，非实体瘤、实体瘤及其转移灶、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、恶性胶质瘤、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头和颈癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、子宫颈癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮样瘤，该方法包括向所述动物给药有效量的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
过度的血管生长还导致了多种非肿瘤性异常，对此本发明化合物可用于治疗。这些非肿瘤性血管生成相关的疾病包括动脉粥样硬化、血管瘤、血管内皮瘤、腺纤维瘤、血管畸形(例如遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)或Osler-Weber综合征)、疣、脓性肉芽肿、过度毛发生长、卡波西肉瘤、瘢痕、过敏性水肿、牛皮癣、功能障碍性子宫出血、滤泡囊肿、卵巢过度刺激综合征、子宫内膜异位、呼吸性窘迫、腹水、透析患者中的腹膜硬化、腹部外科手术导致的粘连形成、肥胖症、类风湿性关节炎、滑膜炎、骨髓炎、血管翳生长、骨赘、血友病性关节、炎症和感染过程(例如肝炎、肺炎、肾小球肾炎)、哮喘、鼻息肉、肝再生、肺动脉高血压、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄斑退行性改变、白质软化症、新生血管性青光眼、角膜移植新生血管形成、沙眼、甲状腺炎、甲状腺肿大和淋巴增生病。
因此，根据本发明的该方面，提供了用作药物的如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生Edg-1拮抗作用的药物中的应用。
根据本发明的该方面，提供了如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的应用。
根据本发明的另一特性，提供了如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中治疗病理上的血管生成疾病、血栓症、心脏梗塞、冠状动脉心脏病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的药物中的应用。
根据本发明的另一特性，提供了一种在需要所述治疗的温血动物如人中产生Edg-1拮抗作用的方法，其包括向所述动物给药有效量的上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特性，提供了一种在需要所述治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，其包括向所述动物给药有效量的上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特性，提供了一种在需要所述治疗的温血动物如人中治疗病理上的血管生成疾病、血栓症、心脏梗塞、冠状动脉心脏病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的方法，其包括向所述动物给药有效量的上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面，提供了一种用于在温血动物如人中产生Edg-1拮抗作用的药物组合物，其包含上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的组合。
本发明的另一方面，提供了一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，其包含上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的组合。
本发明的另一方面，提供了一种用于在温血动物如人中治疗病理上的血管生成疾病、血栓症、心脏梗塞、冠状动脉心脏病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的药物组合物，其包含上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的组合。
组合 本文中所定义的抗癌治疗可以单独治疗应用，或者除了本发明化合物之外还涉及常规外科或放射线疗法或化疗。所述化疗可以包括一种或多种下述抗肿瘤剂 1.医学肿瘤学所用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(如抗叶酸剂如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素类如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； 2.细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素药(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺。
3.抑制癌细胞浸润的药剂(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活受体功能抑制剂)； 4.生长因子功能抑制剂，例如如下抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗-erbb2抗体曲妥单抗[赫赛汀TM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼、OSI-774)和6-丙烯基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、如血小板源性生长因子家族抑制剂和如肝细胞生长因子家族抑制剂； 5.抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药剂(例如抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗[阿瓦斯汀TM]、如国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中所公开的化合物)和以其它机制产生作用的化合物(如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管他丁)； 6.血管损伤剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中所公开的化合物； 7.反义治疗剂，例如涉及上述靶目标的反义治疗剂，如ISIS2503，这是一种抗-ras反义治疗剂； 8.基因治疗方法，包括例如用以替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因定向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和用以提高患者对化疗或放疗耐受性的方法，例如多耐药性基因治疗；和 9.免疫治疗方法，包括例如用于提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，用于降低T-细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
这样的联合治疗可通过同时、相继或分别施用所述治疗的各个成分来实现。这种组合产物采用前述剂量范围内的本发明的化合物以及在其认可的剂量范围内的其它药学上的活性药剂。
生物活性 下述测试用于测量作为S1P1/Edg1抑制剂的本发明化合物的效用。
A.体外细胞受体活化测试荧光转移(Transfluor)测试 该细胞测试设计用于评估在GPCR S1P1的同源配体S1P存在下小分子拮抗剂抑制GPCR S1P1活化的能力。所述测试使用最初由NorakBiosciences(Xsira Pharmaceutical)研发的技术，该技术目前属于Molecular Devices。使用了过度表达EDG-1/S1P1受体以及β-抑制蛋白/绿色荧光蛋白(GFP)的人骨肉瘤(U2OS)细胞系，下文中称为EDG-1Transfluor U2OS WT Clone #37。
使用高内涵筛选方法(Cellomics Arrayscan)，通过评估β-抑制蛋白GFP响应于S1P的EDG-1刺激的重新定位来测定受体活性。具体地，将EDG-1 Transfluor U2OS WT Clone #37细胞以6250个细胞/40μL介质每孔的密度加入384孔塑料底微量滴定板(BD Falcon)中并在37℃/5％ CO2中孵育过夜。筛选之前，将化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)至终浓度为10mM。然后使用Tecan Genesis仪器将化合物以30X终浓度稀释于含30％ DMSO的EDG-1 Transfluor细胞生长介质中。然后在即将给药之前，将这些30X板用EDG-1 Transfluor生长介质稀释到6X终浓度。然后向细胞加入10μL/孔的6X化合物稀释液或6％DMSO，并在室温下预孵育15分钟。向细胞板加入10μL/孔6X S1P EDG-1Transfluor生长介质，然后在37℃/5％ CO2中孵育45分钟。DMSO在孔中的最终浓度为1％，化合物是1X(以100μM终浓度为起始，3倍，9个位点IC50稀释液)和375nM或750nM S1P配体。然后通过直接加入50μL/孔的5％甲醛的1X Dulbecco氏磷酸酯缓冲盐水(DPBS)固定细胞板并在室温、黑暗下孵育30分钟。除去固定剂并用50μL/孔的1XDPBS置换，之后细胞在室温、黑暗下用10μg/mL终浓度的Hoechst33342(Molecular Probes)染色15分钟。然后从板中除去染色剂，并用BioTek ExL405板清洗剂以50μL/孔的1X DPBS置换。然后将板密封，并使用GPCR信号算法在Cellomics Arrayscan上分析。然后使用IDBS ActivityBase软件计算EC50值。
在该测试中，本发明化合物显示出EC50值<100μM。例如实施例11的化合物显示出EC50值为0.670μM和实施例16的化合物显示出EC50值为0.133μM。
实验部分 现在本发明将按照下述实施例进行说明，其中通常 (i)除非另有说明，操作是在环境温度即17-25℃的温度下于惰性气氛下例如氮或氩气氛下进行； (ii)通常，反应过程由薄层色谱(TLC)和/或分析高压液相色谱(HPLC)追踪；所给的反应时间不一定是可达到的最少时间； (iii)需要时，有机溶剂经无水硫酸镁干燥，使用传统的层分离技术或ALLEXIS(MTM)自动液体处理器进行操作，蒸发可以由真空旋转蒸发器或在Genevac HT-4/EZ-2中进行。
(iv)所给产率不一定是所能获得的最大产率，当需要时，如果需要更大量的反应产物，则可以重复进行反应； (v)式I终产物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实的；使用获取正和负离子数据的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱获得电喷雾质谱数据，其通常仅记载与母体结构相关的离子；质子磁共振化学位移值用δ表示，使用在300MHz场强下工作的BrukerSpectrospin DPX300、400MHz场强下工作的Bruker Dpx400或500MHz场强下工作的Bruker Advance测量。使用下述简写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰； (vi)除非另有说明，含有不对称碳和/或硫原子的化合物未被拆分； (vii)中间体没有必要充分纯化，但其结构和纯度通过TLC、分析型HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评价； (viii)除非另有说明，柱色谱(快速过程)和中压液相色谱(MPLC)在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行； (ix)制备型HPLC在C18反相硅胶上进行，例如在Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长)进行，使用极性下降的混合物作为洗脱剂，例如水(含有1％乙酸或1％氢氧化铵溶液(d＝0.88))和乙腈的极性下降的混合物； (x)使用下述分析型HPLC方法；通常，反相硅胶所用流速为约1ml/分钟，并由电喷雾质谱和254nm波长下的紫外吸收检测；对于每种方法，溶剂A是水和溶剂B是乙腈；使用了下述柱和溶剂混合物 制备型HPLC在C18反相硅胶-Phenominex“Gemini”制备型反相柱(5微米硅胶，110A，21.1mm直径，100mm长)上进行，使用极性下降的混合物作为洗脱剂，例如水(含有1％甲酸或0.1％氨水)作为溶剂A和乙腈作为溶剂B的极性下降的混合物；使用了任一下述的制备型HPLC方法 方法A溶剂梯度经历了9.5分钟，流速25ml/分钟，由分别是8515的溶剂A和B的混合物改变至595的溶剂A和B的混合物。
方法B溶剂梯度经历了9.5分钟，流速25ml/分钟，由分别是6040的溶剂A和B的混合物改变至595的溶剂A和B的混合物。
(xi)当某些化合物以酸加成盐如一盐酸盐或二盐酸盐的形式获得时，所述盐的化学计量以该化合物中碱性基团的数量和性质为基准，通常该盐精确的化学计量例如没有通过元素分析数据的方式测定； (xii)使用如下简称 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 EtOAc 乙酸乙酯 Et3N 三乙胺 CH2Cl2二氯甲烷 CH2I2 二碘甲烷 THF 四氢呋喃 TFA 三氟乙酸 DMA N-二甲基乙酰胺 DCM 二氯甲烷 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯 MeCN 乙腈 DIPEA/Hunig 氏碱二异丙基乙胺 PPh3 三苯基膦 TFAA 三氟醋酸酐 TMSCHN2 三甲基硅烷基重氮甲烷 HOBt N-羟基苯并三唑 EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐 RT或rt 室温 Boc N-(叔丁氧羰基) Lawesson氏试剂2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷烷(phosphatane)-2，4-二硫化物，其具有下述结构
流程1 式(I)化合物还可以按照流程2所示制备。

流程2 式(II)化合物还可以按照流程3所示制备。

流程3 当使用可商购的(1a)时，需要使用如下所示的附加步骤使(1f)转化为式1化合物。

式(1a)化合物是可商购的或者通过合适的可商购的氨基酸与可商购的磺酰氯反应而获得。

实施例1 4-氯-N-[1-(4-甲基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺
将4-氯-N-[1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(中间体1a，50mg)的甲胺(33％重量的EtOH溶液)溶液在微波中加热到150℃并维持1.5小时。将反应混合物冷却并浓缩得到粗产物，使用反相HPLC对其进行纯化，得到4-氯-N-[1-(4-甲基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(30mg，)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.87(1H，d)，7.50(4H，m)，7.14(5H，m)，4.73(1H，m)，3.43(3H，s)，3.12(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.32(3H，s).M/Z＝390. 实施例2-8列于表1中，并按照实施例1所述类似的方法，使用表1中所示的中间体噁二唑(中间体)和合适的商购胺制备。
表1

实施例9和10由实施例8制备，如下所述 实施例9 4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺
向4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁-3-烯-1-基]苯磺酰胺(实施例8，110mg)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(5％，33mg)。将反应混合物处于氢气氛下并搅拌过夜。将粗混合物过滤，浓缩并使用反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺(60mg)。1H NMR(300MHz，MeOD)7.84(2H，d)，7.61(2H，d)，4.68(1H，t)，4.32(2H，m)，2.68(3H，s)，1.85(1H，m)，1.70(1H，m)，1.47(3H，t)，1.30(1H，m)，1.22(1H，m)，0.823(H，t).M/Z 356. 实施例10 4-氯-N-[2-环丙基-1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺
向带有磁力搅拌棒的25-mL圆底烧瓶和DCM(2mL)中加入二乙基锌(2mL，1.0M己烷中)。将反应混合物冷却到0℃并滴加TFA(0.091mL)。在该温度下搅拌反应20分钟，然后加入CH2I2(0.095mL)。再搅拌反应20分钟，之后加入4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁-3-烯-1-基]苯磺酰胺(实施例8，140mg)。将反应升温至室温并搅拌过夜。用NH4Cl的饱和水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机层，洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩并用反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[2-环丙基-1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺。1H NMR(300MHz，MeOD)7.69(2H，d)，7.49(2H，d)，4.54(1H，t)，3.99(2H，m)，2.31(3H，s)，1.85(1H，m)，1.61(1H，m)，1.28(3H，t)，0.49(1H，m)，0.33(1H，m)，0.23(1H，m)，0.02(1H，m)，-0.15(1H，m).M/Z 368. 实施例11 4-氯-N-[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺
通过下述两个步骤制备实施例11 步骤I生成[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在密封的试管中，将[D]-[1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体7a，0.1g，0.35mmol)和三氟乙酸甲基铵(0.79g，5mmol)悬浮于2M乙胺的甲醇(2.5mL，5mmol)溶液中，并在150℃下加热过夜。冷却到室温后，使反应混合物在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)中分配。分层并且水层用EtOAc(20mL)萃取。合并有机层、用盐水(15mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(1-1.5％ MeOH/CHCl3)，得到产物30mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)5.12-4.99(m，2H)，4.31-4.13(m，2H)，1.67(d，J＝7.14Hz，3H)，1.44-1.40(m，12H).(M+1)/Z＝309.2. 步骤II 在氮气氛下，向[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.084mmol)在无水二氧杂环己烷(1mL)的溶液中加入4M HCl的二氧杂环己烷(1mL)溶液。室温下搅拌3小时。蒸去溶剂并真空干燥残留物，得到所述胺的盐酸盐。在氮气氛下，向其中加入CH2Cl2(2mL)，随后在0℃下加入Et3N(0.025mL，0.19mmol)。搅拌5分钟之后，溶液变得澄清并向其中加入对氯苯磺酰氯(0.018g，0.084mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释、用水淬灭(5mL)，分离有机层、用盐水(10mL)洗涤、MgSO4干燥、过滤、蒸干，残留物经硅胶层析纯化(1％ MeOH/CHCl3)，得到产物20mg。
实施例12和13列于表2中，并按照实施例11所述类似的方法，使用表2中所示的中间体8a和9a制备。
表2
实施例14 [D]-4-氯-N-{1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯磺酰胺
实施例14由中间体10a按照下述两个步骤制备 步骤I 由中间体10a生成[D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙胺盐酸盐
在氮气氛下，向[D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体10a，0.21g，0.66mmol)在无水二氧杂环己烷(2mL)的溶液中加入4M HCl的二氧杂环己烷(3.3mL，13.2mmol)溶液。室温下搅拌4小时。蒸去溶剂并真空干燥残留物，得到呈白色固体的产物(0.17g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)4.63(q，J＝6.33Hz，1H)，4.02-3.92(m，4H)，1.54(d，J＝6.87Hz，3H)，1.21(t，J＝6.87Hz，3H).M/Z＝222.2. 步骤II 在0℃、氮气氛下，向步骤I中制备的[D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙胺盐酸盐(0.15g，0.6mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的混悬液中加入Et3N(0.28mL，2mmol)。搅拌5分钟后，溶液变得澄清并用10分钟向其中滴加对氯苯磺酰氯(0.15g，0.72mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后反应混合物用水淬灭(20mL)，分离有机层，水层用CH2Cl2萃取、用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤、MgSO4干燥、过滤、蒸干，残留物经硅胶层析纯化(3％ MeOH/CHCl3)，得实施例14，呈白色固体(0.21g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.57(bs，1H)，7.79-7.76(m，2H)7.66-7.63(m，2H)，4.70(q，J＝6.87Hz，1H)，4.08-3.95(m，4H)，1.27-1.19(m，6H).M/Z＝396. 中间体1a 4-氯-N-[1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺
用POCl3(1.26mL，8.0当量)处理N-[2-(N’-乙酰基-肼基)-1-苄基-2-氧代-乙基]-4-氯-苯磺酰胺(中间体1b，670mg)的CH3CN(10.27mL)溶液。将所得溶液回流加热4小时。冷却反应混合物，将其缓慢倒入冰水(100mL)并用EtOAc(2 x 30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物，使用反相HPLC对其进行纯化，得到4-氯-N-[1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(中间体1a，250mg，40％)。
表3中所述的中间体2a-6a按照中间体1a所述类似的方法，使用表3中所示的起始中间体2b-6b制备。
表3

中间体7a [D]-[1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[D]-1-甲基-2-氧代-2-(N-三氟乙酰基-肼基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体7b，2.13g，7.12mmol)在CH3CN(70mL)的混悬液中加入DIEA(7.2mL，41.3mmol)和三苯基膦(7.71g，29.4mmol)，5分钟后加入六氯乙烷(3.9g，16.5mmol)。在室温下搅拌混合物20小时后，蒸去溶剂，并将残留物在H2O(100mL)和EtOAc(150mL)中分配。分离有机相，水相用EtOAc(50mL)反复萃取。合并有机相、用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，残留物经硅胶层析纯化(12-20％ EtOAc/己烷)，得到中间体7a(1.19g)。
表4中所示的中间体8a和9a由如下所述的中间体8b和9b分别转化而得的8b’和9b’制备。
表4
中间体8b’ [D]-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向[D]-[2-(4-氟-苯基)-(1-肼基羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体8b，4.45g，15mmol和二异丙基乙基胺(18.2mL，105mmol)的CH3CN(115mL)溶液中加入丙酸酐(2.44mL，18.75mmol)，并在室温下搅拌混合物2.5h。向该混合物中加入PPh3(16.2g，61.5mmol)，随后加入六氯乙烷(8.16g，34.5mmol)。在室温下搅拌混合物24h后，真空除去溶剂，残留物在H2O(200mL)/EtOAc(300mL)中分层。分离有机相，水相用EtOAc(100mL)反复萃取。合并有机相，用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间