专利名称：一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂的制作方法自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂 作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr. Opin. Allergy Clin Immunol, 2002 (2) :333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类第 一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低 渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘 海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2 倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其与人体 等渗。临床研究发现，上述三类碘造影剂均存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘 度较大[华西药学杂志，2000，15(1) :53-54] 0如高渗碘造影剂因高渗透性其肾毒性较大， 近年已逐渐被淘汰；非离子型双聚体造影剂粘度较大，价格昂贵；非离子型单体造影剂的 渗透性及粘度则介于高渗碘造影剂和非离子型双聚体造影剂之间，也是目前临床上使用最 为广泛的一类碘造影剂。对非离子型单体造影剂而言，在保持水溶性的基础上，降低渗透压和粘度是该领 域科学家面临的最大挑战。研究发现，适当减少羟基数、缩短侧链的长度以及保持侧链结构 的非等同性，有利于降低同类结构碘造影剂的粘度，提高单分子化合物的碘含量，降低渗透 压(化学世界，2002，8 =409-411) 0例如，与碘帕醇(含6个羟基)相比，羟基数更少0个) 的碘普罗胺其粘度和渗透压更低。又如，碘昔兰(碘含量48. 12%)的1-位侧链更短，且 1-位与3-位侧链的结构具有明显的不对称性，在8个非离子型单体中其渗透压仅高于碘美 普尔，而粘度中等，注射后的副反应之一心室纤维性颤动以及血管疼痛均较低(2004年全 国医学影像技术学术会议论文汇编，2004 :75-78)。因此，非离子型单体造影剂的分子设计 向极性和减少羟基数的方向发展[华西药学杂志，2000，15(1) :53-54] 01982年12月，德国学者公开了 l-，3-位侧链结构不同的一系列三碘苯化合物及含 有这些化合物的造影剂(US :4364921,1982-12-21)，其中的优秀代表物是已经开发成功并 被美国FDA批准上市的碘普罗胺。该专利对其通式中苯环上的1-、3_和5-位取代基进行 了广泛的定义，但是其中就5-位取代基而言具体列举了 5-位是S-2-羟基丙酰胺基、甲氧 乙酰胺基、N-甲氧乙酰基-N-甲胺基、N-乙酰基-2-羟基乙胺基和乙酰胺基的化合物。1983年8月，美国学者公开了 1_，3_位侧链结构相同的一系列三碘苯化合物及 含有这些化合物的造影剂(US :4396598,1983-08-02)，其中的优秀代表物是已经开发成功 并被美国FDA批准上市的碘佛醇。该专利中的一个中间体(化合物10)的5-位取代基是2-羟基乙酰胺基，但是其1-位和3-位取代基均是(2，3_ 二羟基)正丙胺基甲酰基。 本发明人进行了广泛的研究，最终发现，不同于以往文献报道的化合物5-(2-羟 基乙酰胺基)-N-甲基-N- (2-羟基乙基)-N’ - (2，3- 二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺 具有意想不到的理化性质，与已上市的非离子型单体造影剂(如碘海醇、碘美普尔)相比， 具有更加优越的渗透压和粘度。
本发明的目的是提供式(I)所示的化合物5-(2-羟基乙酰胺基)-N_甲 基-N- (2-羟基乙基)-N’ - (2，3- 二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺及含有该化合物的 造影剂。本发明涉及一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂，同时还提供了该化合物的制备方法，更具体地讲，本发明化合物为5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(I)，其与现有临床用非离子型造影剂单体(如碘海醇、碘美普尔)相比，渗透压更低，粘度更小。