专利名称：哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法环氧水解酶(EC 3. 3. 2. 3)催化水解环氧化物和芳香氧化物生成相应的双羟基化合物[Xenobiotica 1973，3，305-340]，介入许多生物活性化合物的代谢途径。微粒体环氧水解酶和可溶性环氧水解酶是两类研究得比较深入的环氧水解酶。这两类酶的相关性不高，具有不同的细胞内分布以及不同但有部分重叠的底物选择性。可溶性环氧水解酶的重要作用是代谢脂质环氧化物，包括花生四烯酸[J.Bioi. Chern. 1993，268，6402-6407]，亚油酸[Nat. Med. 1997，3，562-567]以及一些内源性的化学介质[Thorax 2000，55，S13-16]。花生四烯酸的环氧化物(即环氧二十碳-三烯酸)以及其它的脂质环氧化物和双羟基化合物是已被证实的血压效应物[J. Lipid. Res. 2000，41， 163-181]以及血管通透性的调节质[CircRes. 1998，83，932-939]。花生四烯酸环氧化物的血管扩张性能与其能增加钾离子通道的开放状态几率有关[Nature 1999，401，493-497]， 该通道由钙离子激活，并且最终导致血管平滑肌的超极化。一旦花生四烯酸环氧化物被可溶性环氧水解酶水解，其促进血管扩张的活性消失[J. Lipid. Res. 2000，41，163-181]。可溶性环氧水解酶水解花生四烯酸环氧化物同时也能调节后者置入到心脏内皮的磷脂中， 提示可溶性环氧水解酶对内皮功能的调节作用[Am. J. Physiol. 1992，277，H2098-2108]。 研究表明对原发性高血压鼠施以选择性可溶性环氧水解酶抑制剂能够显著地降低其血压 [Circ. Res. 2000，87，992-998]；另外敲除了可溶性环氧水解酶基因的雄性小鼠与野生型小鼠相比，前者具有显著低的血压[J. Biol. Chem. 2000, 275，40504-40510]。花生四烯酸环氧化物在内皮细胞中还显示了抗炎的性质[Science 1999,285, 1276-1279 ；Trends Pharmacol. Sci. 2000，21，125-127]。与此相反，由环氧-亚油酸酯(即白细胞毒素)衍生而来的二醇化合物能够扰乱细胞膜的通透性以及钙离子平衡，从而导致炎症的发生[Nat. Med. 1997，3，562-567]。据文献报道，微摩尔浓度的白细胞毒素就与炎症和缺氧有关[Chern. Phys. Lipidsl996，82，39-51]，同时在体外抑制线粒体的呼吸[Am. J. Physiol. 1995,269, L326-331]，在体内导致哺乳动物的心肺毒性[Am. J. Physiol. 1995， 269, L65-70 ；Cardiovasc. Res. 1988,22,213-218 ；Am. J. Physiol. 1995,268, L123-128]。 白细胞毒素的毒性表现出来的症状与多器官衰竭和急性呼吸窘迫综合症相似[Am. Rev. Respir.Dis. 1988，137，535-540]。在细胞和生物模型中，白细胞毒素引起的毒性都有赖于其环氧部分的水解[Nat. Med. 1997，3，562-567 ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999，96， 8849-8854 ；Am. J. Respir. Cell Mol. Bioi. 2001，25，434-438]，这就提示可溶性环氧水解酶在炎症和血管通透性的调节中发挥着重要作用。这些环氧脂肪酸的生物活性提示抑制邻二羟基脂质的生物合成可能具有治疗价值，使得可溶性环氧水解酶成为一个极富前景的药物治疗靶标。最近，1，3-二取代脲类、氨基甲酸酯类以及酰胺类化合物被报道为新型、稳定有效的可溶性环氧水解酶抑制剂[U. S. Patent No. 6，150，415]。这些化合物是竞争性抑制剂，具有纳摩尔级的 Ki 值[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999，96，8849-8854]。由 X-射线晶体结构可以发现，这些脲类抑制剂通过其脲官能团与可溶性环氧水解酶活性位点的残基形成氢键和盐桥，模拟了可溶性环氧水解酶催化水解环氧化合物时的状态[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999,96, 10637-10642 ； J. Bioi. Chern. 2000，275，15265-15270]。在一些体内和体外模型中，这些抑制剂有效地减弱了环氧化合物的水解[Circ. Res. 2000，87，992-998 ；Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1999，96，8849-8854 ；Environ. Health Perspect.2001，109,61-66]。 虽然这些抑制剂具有高的活性，但是其水溶性差、熔点高、体内稳定性低，因此，本发明的化合物具有相当或者更高活性，并且拥有适宜制剂和给药的水溶性以及优秀的药代动力学性质。
本发明的目的是提供具有抑制可溶性环氧水解酶活性的如下通式(I)所示的含有哌嗪结构的1，3- 二取代脲类化合物或者酰胺类化合物。本发明的又一目的是提供包含通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述通式(I)所示的化合物的制备方法。本发明的再一目的是提供上述通式(I)所示的化合物在制备可溶性环氧水解酶抑制剂中的用途。本发明的再一目的是提供上述通式(I)所示的化合物在制备治疗高血压、血管炎症、阻塞性肺病、间质性肺病、哮喘或肾病的药物中的用途。所述阻塞性肺病是指，但不限于慢性阻塞性肺病、肺气肿或者支气管炎。间质性肺病是指，但不限于特发性纤维化或者职业性尘肺病。本发明是在可溶性环氧水解酶抑制剂的药效模型(Journal of MedicalChemistry 2004，Vol. 47,pp. 2110-2122)的基础上，为提高这类化合物的活性同时改善其成药物理性质(包括熔点、水溶性以及药动学性质)将通常能够改善化合物成药物理性质的哌嗪环直接置入主要药效团和采用不同的连接方式将哌嗪环置入第二或者第三药效团，考察哌嗪环在不同的药效团区域对化合物抑制活性、水溶性以及药动学性质的影响，以获得结构多样，活性更好，成药物理性质更佳的可溶性环氧水解酶抑制剂。本发明所涉及的含哌嗪结构的脲类化合物具有如下结构通式(I)本发明涉及一类由以下通式(I)表示的哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备可溶性环氧水解酶抑制剂中的用途。本发明的化合物具有与现有技术中一种化合物相当或者更高的活性，并且拥有适宜制剂和给药的水溶性以及优秀的药代动力学性质。