取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物在制药中的应用的制作方法 [0002]遗传因素、饮食和老龄化对于体内胆固醇和脂肪的内稳态均有一定的影响。越来越多的研究表明，通过热量限制(calorie restrict1n, CR)降低甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇，可以延缓衰老，降低心血管疾病的发病率。CR是唯一被科学界普遍公认的一种能够在酵母、蠕虫、果蝇以及哺乳类动物中延长寿命的调控手段。据报道，CR是通过调节沉默信息调节因子2(silent informat1nregulator2, Sir2)信号通路来发挥作用的，并具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗衰老、氧化应激、抗凋亡、调节能量代谢、心脑血管保护、血脂调节等作用。 [0003]Sir2是一类首先在酵母菌中发现的通过染色体沉默机制和细胞能量代谢机制调节细胞寿命的重要基因，具有组蛋白去乙酰化酶活性，与多种细胞的衰老密切相关。哺乳动物Siruins家族共包括7个蛋白，分别命名为SIRT1-7，其中SIRTl和酵母Sir2同源性最高，目前也被研究最多。它一方面通过修饰组蛋白，去乙酰化H1K26、H3K9和H4K16，维持染色质处于沉默状态和基因组稳定；另一方面通过去乙酰化众多非组蛋白，参与调控细胞的能量代谢、增殖、凋亡、衰老和肿瘤发生。SIRTl的去乙酰化底物有p53蛋白、叉头转录因子(forkhead-0-box transcript1n factors, FOXOs)、过氧化物酶增殖激活受体Y共激活因子-1 a (peroxisome-p roliferated activated receptor c coactivator, PGC-1α)、固酉享调节兀件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein, SREBP-lc)以及肝 X受体(liver X receptor, LXR)等。 [0004]LXRs是核受体家族中的一员，受配体激活时，能够促进胆固醇的逆向转运，促进胆汁内胆固醇的分泌，抑制肠内胆固醇的吸收，在维持细胞内和机体胆固醇稳态中具有十分重要的意义，在胆固醇逆转运过程中发挥着极其重要的作用。所谓胆固醇逆转运，即:将胆固醇转运至肝脏，由肝脏代谢或以胆汁的形式排出，该过程是防止过量的胆固醇在周围组织蓄积的一个重要生理过程。文献报道，SIRTl与LXRs相互作用并使其发生去乙酰化(LXR α的432位赖氨酸、LXR β的433位赖氨酸)而激活，调节LXRs下游靶基因的表达，在SIRTl基因缺失小鼠体内，胆固醇含量显著升高。 [0005]SIRTl对心血管疾病的发生发展具有一定的保护作用。最早研究发现，SIRTl —方面去乙酰化血管内皮细胞中的一氧化氮合酶(eNOS)，活化eNOS抑制血管紧张素受体ATl ；另一方面，抑制血管内皮细胞的衰老，延缓动脉粥样硬化的发生。随后研究发现，SIRTl通过去乙酰化用，活化LXRs和FXR(farnesoid X receptor)调节脂类和胆固醇代谢,促进高密度脂蛋白与胆固醇结合，减少胆固醇沉积，调节血脂水平，影响动脉粥样硬化的形成。此外，SIRTl还可以抑制血管紧张素受体ATl的表达，预防心脏的病理肥大。SIRTl能够调节肝脏糖类代谢和脂肪代谢。在短期禁食小鼠肝脏中，敲除SIRTl基因会导致肝脏脂肪酸β氧化基因的表达降低。 [0006]一系列体内外的实验证实，SIRTl对炎症基因表达及组织炎性损伤具有显著的抑制效应。在SIRTl基因敲除的小鼠RAW264.7巨噬细胞，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的核因子K B (nuclear factor κ B, NF- κ B)激活及TNF-α、IL-1 β、IL-6等多种促炎细胞因子的表达显著增高。越来越多研究表明，动脉粥样硬化斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎症细胞浸润，以血管壁积聚大量的单核细胞和淋巴细胞为特征，这提示炎症在介导动脉粥样硬化发生、发展过程中的地位，也体现了 SIRT1、动脉粥样硬化以及炎症之间的内在联系与重要作用。 [0007]式I是已知的在哌嗪-1，4- 二酰胺类化合物表达式
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