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新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍...

  • 专利名称
    新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍...
  • 发明者
    F.博诺, M.巴罗尼, S.德尔巴里-戈萨特, V.弗塞西
  • 公开日
    2012年10月17日
  • 申请日期
    2010年12月13日
  • 优先权日
    2009年12月14日
  • 申请人
    赛诺菲
  • 文档编号
    A61K31/381GK102741248SQ201080062705
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式⑴化合物 其中 -A表示基团2.权利要求I的化合物,其中 -W为选自下式的基团3.权利要求I或2的化合物,其中n表示I; 以碱的形式或与酸的加成盐的形式4.权利要求1-3中任一项的化合物,其中 _R2表不5.权利要求1-4中任一项的化合物,其中Y表示氮原子或单键或双键; 以碱的形式或与酸的加成盐的形式6.权利要求1-5中任一项的化合物,其中X、X1和X2表示碳、氮或硫原子,应该理解X、X1和X2中至少一个不为碳原子; 以碱的形式或与酸的加成盐的形式7.权利要求1-6中任一项的化合物,其中 -位于任一可以的位置上的R和Rl独立地表示氢原子、卤素原子或(C1-C4)烷基; 或者 Rl表不基团8.前述权利要求中任一项的化合物,其选自 -化合物 No. I I-(6,7- 二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-2- [8- (5-氟嘧唳-2-基)-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No. 2 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 3 1-(2-氯-7,8- 二氢-5H-[1,6] 二氮杂萘-6-基)-2-[8-(5_ 氟嘧唳-2-基)-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No.4 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 5 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸甲基酯; -化合物 No. 6 6-{ (3S, 5R) -3,5- 二甲基 ~4~[2~ 氧代-2-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物 No. 7 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸; -化合物 No. 8 6-{ (3S, 5R) -3,5- 二甲基 ~4~[2~ 氧代-2-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物No. 9 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 10 2-[(2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 11 4_ [2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物 No. 12 1_ (2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5, 4-c]吡啶 _5_ 基)-2_[4_ (5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]乙酮; -化合物No. 13 1_ (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基)-2_[4_ (5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]乙酮; -化合物No. 14 4_ [2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物 No. 15 2- [ (2S, 6R) -4- (5-氟嘧啶-2-基)-2,6- 二甲基哌嗪 _1_ 基]-I-(2-苯基_6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 16 2-((2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-I-基)-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 17 2- [ (2S, 6R) -4- (5-氟嘧啶-2-基)-2,6- 二甲基哌嗪 _1_ 基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 18 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶_3_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 19 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛-8-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 20 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶_3_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;_ 化合物 No. 21 6~ {(3S, 5R) -3, 5- _■甲基-4- [2-氧代 _2_ (2-苯基-2,4, 6, 7-四氧批唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物 No. 22 2-((2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-I-基)-1-(2-苯基_6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 23 6- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 24 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸; -化合物 No. 25 6_ {2-氧代-4- [2-氧代-2- (2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 26 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(I-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 27 1_(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基)-2-(4-吡啶-3-基[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基)乙酮; -化合物No. 28 1- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)~2~ (8~吡唳_3_基-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)乙酮; -化合物No. 29 1_ (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)_2-[8_ (5-三氟甲基卩比唳~2~基)-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No. 30 1-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶~5~基)-2-(4-吡啶-3-基-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基)乙酮; -化合物No. 31 1_(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基)-2-(8-嘧唳_5_基-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)乙酮; -化合物No. 32 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物No. 33 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-4,6- 二氢吡咯并[3,4_d]噻唑-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3. 2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 34 4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 35 4-{2-[2-(4-氟苯基)-2,4,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 36 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-甲基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 37 6-(3-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡 唳_5_基]-2_氧代乙基}_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-8-基)烟酸甲基酯; -化合物 No. 38 6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)_6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡唳_5_基]-2_氧代乙基}_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-8-基)烟酸甲基酯; -化合物No. 39 6_ (3- {2-氧代-2- [2- (5-三氟甲基吡啶_2_基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基} _3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛_8_基)烟酸甲基酯; -化合物No. 40 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I- [2- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物No. 41 4_ [2-氧代-2-(2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_6_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 42 4_[2-氧代-2-(2-噻吩-3-基-6,7_ 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 43 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-[2-(4-甲氧基苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基]乙酮; -化合物 No. 44 6_ {3- [2-氧代-2- (2-噻吩-3-基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸; -化合物No. 45 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]_1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-5-基]乙酮; -化合物No. 46 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-[I-(4-甲氧基苯基)_1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物No. 47 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 48 6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛-8-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 49 6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸; -化合物No. 50 1-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡唳-5-基)-2- [8- (5-氟卩密唳-2-基)-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No.51氟苯基)-1,4,6,7_四氢吡唑并[4,3-c]吡唳-5-基]-2-[8-(5_氟卩密唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮;-化合物 No. 52 6- {(2R, 5S) -2,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟腈; -化合物 No. 53 6- {(2R, 5S) -2,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物No. 54 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-4,7- 二氢-5H-呋喃并[2,3 -c]吡啶-6-基)乙酮; -化合物No. 55 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶_6_基)乙酮; -化合物 No. 56 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛-3-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 57 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛-3-基}烟酸甲基酯; -化合物No. 58 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-喷唑并[4,5_c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 59 6-{(2R, 5S)-2, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7_ 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟腈; -化合物 No. 60 2-{8-[5-(5-甲基-[1,2,4]喝二唑 _3_ 基)吡啶 _2_ 基]-3,8-二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基}-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 61 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基}烟酸; -化合物 No. 62 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基}烟酸; -化合物 No. 63 6-{(2R, 5S)-2, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物No. 64 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-吡啶-4-基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 65 4-{2-氧代-2-[2-(5-三氟甲基吡啶_2_基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基]乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 66 4_ {2-氧代-2-[I- (2,2,2-三氟乙基)-I, 4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5_三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 67 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)乙酮; -化合物 No. 68 3- (6- {3- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[l,2,4] 二唑-5-酮; -化合 物No. 69 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5_c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 70 3_(6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡唆-5-基)乙基]-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-8-基}卩比唳-3-基)-4H-[1, 2, 4] 11 恶二唑-5-酮; -化合物No. 71 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[4,5_c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 72 2- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基 ~4~ [2~ 氧代-2- (2-苯基 _6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}嘧啶-5-羧酸; -化合物No. 73 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-吡啶-3-基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 74 1-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶-5-基)-2- {8- [5- (1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基}乙酮; -化合物 No. 75 2- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}嘧啶-5-羧酸; -化合物 No. 76 6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)_6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡唳_5_基]-2-氧代乙基} -3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-8-基)烟臆; -化合物No. 77 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟腈; -化合物No. 78 4_ [2-氧代-2-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物 No. 79 6- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸乙基酯; -化合物No. 80 1_ [2-(4-氟苯基)-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡唳-5-基]-2-[8-(5_氟卩密唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No. 81 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶_5_基]乙酮; -化合物No. 82 4_ [2-氧代-2- (2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[4,5_c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 83 4_ [2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-P恶唑并[4,5_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 84 4_[2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-6,7_ 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 85 2-{8-[5-(2-甲基-2H-四唑_5_基)吡啶_2_基]-3,8-二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基}-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基)乙酮;-化合物 No. 86 2-{(2S, 6R)-2,6-二甲基-4-[5-(I-甲基-IH-四唑-5-基)-吡啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物 No. 87 2- {(2S, 6R) -2,6- 二甲基 ~4~ [5- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡 啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物No. 88 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-[I-(4-三氟甲基苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4, 3-c]批啶_5_基]乙酮;-化合物 No. 89 2-{(2S, 6R) -2,6- 二甲基-4- [5- (5-甲基[I,2,4] 恶二唑 _3_ 基)-吡啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物 No. 90 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基 _4-(5_[1,3,4]萝恶二唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 91 2- {(2S,6R) -2,6- 二甲基-4- [5- (3-甲基-[I,2,4]嗓二唑 _5_ 基)-吡啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物 No. 92 6-{(3S,5R)-4-[2-(l-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-I-基}烟酸甲基酯; -化合物 No. 93 6-{(3S,5R)-4-[2-(l-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-I-基}烟酸; -化合物 No. 94 6_ {3-[2-(I-叔丁 基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡 唳-5-基)-2_氧代乙基]_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸; -化合物No. 95 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3,8_ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6,7- 二氢-4H- V恶唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 96 4_ [2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢_4H_ 恶唑并[5,4_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 97 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-4,7- 二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮; -化合物 No. 98 6- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸异丙基酯; -化合物No. 99 1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)_2-[8_ (5-三氟甲基卩比唳~2~基)-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No. 100 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-甲基_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 101 1-(2-苯基-4,7- 二氢-5H-呋喃并[2,3_c]吡唳_6_基)_2_ [8-(5- 二氟甲基卩比唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基]乙酮;-化合物 No. 102 6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)_6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡唳-5-基]_2_氧代乙基}_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基)烟酸; -化合物No. 103 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物No. 104 2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-[2- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物 No. 105 6-{(35,51 )-4-[2-(2-叔丁基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-I-基}烟酸; -化合物 No. 106 2_ (8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物No. 107 2-[5-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-2,5- 二氮杂双环[2. 2. I]庚-2-基]-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基]乙酮; -化合物 No. 108 2_ (6’-氯-2,3,5,6-四氢[1,2,]联吡嗪 _4_ 基)-1-[2-(5_ 三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物No. 109 1_ (2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5_c]吡啶_5_基)-2-[8-(5_三氟甲基卩比唳-2-基)-3, 8~ 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物No. 110 2-[(2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物 No. Ill 2-((3S,5R)-3,5- 二甲基-2,3,5,6-四氢[1,2’]联批嗪-4-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物 No. 112 2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)_2,6_ 二甲基哌嗪-I-基]-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物No. 113 2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 114 2_ [4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 115 1-(2-吡啶-4-基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡唳_5_基)_2_ [8-(5- 二氟甲基卩比唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基]乙酮;-化合物 No. 116 6- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物No. 117 1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡唳_5_基)_2_ [8-(5- 二氟甲基卩比唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基]乙酮;-化合物No. 118 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)乙酮; -化合物No. 119 4-[2_氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 120 4-{2-[2-(4-氟苯基)_3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物No. 121 2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)-1-(2-吡啶-2-基_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮;-化合物No. 122 1_[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡唳_5_基]-2-[8-(5_ 二氟甲基卩比唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基]乙酮;-化合物No. 123 1_ [2-(4-氟苯基)-3,4,6,7_四氢咪唑并[4,5_c]吡唳_5_基]-2-[8-(5_ 二氟甲基卩比唳-2-基)_3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基]乙酮;-化合物No. 124 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮; _化合物No. 125 -A- {2-氧代_2-[2-(2,2, 2- 二氣乙基)_2,4, 6, 7-四氧卩比唑并-化合物No. 126 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-l-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7_四氢吡唑并[4,3_c]吡啶-5-基]乙酮;-化合物No. 127 1_(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)-2-[5-(5_三氟甲基卩比唳-2-基)-2, 5- 二氮杂双环[2. 2. I]庚-2-基]乙酮; -化合物No. 128 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基}烟酸环丁基酯; -化合物 No. 129 2- ((2S, 6R) -2,6- 二甲基-4-喹啉-2-基哌嗪-I-基)-I- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 130 6-{(3S, 5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸乙基酯; -化合物No. 131 2-[(2S, 6R)-4-(5-甲磺酰基吡啶_2_基)_2,6- 二甲基哌 嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 132 2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)_2,6_ 二甲基哌嗪-I-基]-I-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶_5_基]乙酮; -化合物No. 133 1_[2-(4-甲氧基苯基)_6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2. I]庚_2_基]乙酮;-化合物No. 134 1-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶-5-基)-2-{4-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-I-基}乙酮; -化合物 No. 135 2-[(2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 136 1-(2-苯基-6,7- 二氢-4H-噻唑并[5,4_c]吡啶-5-基)-2-[8-(5_噻唑-2-基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2. I]辛_3_基]乙酮; -化合物No. 137 2-[8-(5-[1,2,4] #恶二唑_3_基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基)乙酮; -化合物No. 138 1_ (2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)-2-[8-(5_三氟甲基卩比唳~2~基)-3, 8- 二氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基]乙酮; -化合物 No. 139 2-[(25,61 )-2,6-二甲基-4-(5-[1,2,4]鳴唑 _5_ 基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 140 6-{(3S,5R)-3,5- 二甲基 _4-[2_ 氧代-2-(2-吡啶-2-基_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物 No. 1412-( (2S, 6R) -2,6- 二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-I-基)-I- (2-吡啶-4-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物 No. 142 2- ((2S, 6R) -2,6- 二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-I-基)-I-[2- (5-氟吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物 No. 143 2- ((2S, 6R) -2,6- 二甲基 ~4~ 吡啶-3-基哌嗪-I-基)-I- [2- (5-三氟甲基吡啶-2-基)_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮; -化合物 No. 144 6-{(3S,5R)-3,5- 二甲基 _4-[2_ 氧代-2-(2-吡啶-2-基_2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸甲基酯;-化合物 No. 145 2-((2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-I-基)-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 146 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-哒嗪-3-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 147 2-[(2S, 6R)-2,6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮; -化合物No. 148 4-[2-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶_5_基)_2_氧代乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮; -化合物 No. 149 6- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; -化合物 No. 150 6- {(3S, 5R) -3,5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2,4,6,7-四氢 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}烟酸; 以碱的形式或与酸的加成盐的形式9.制备权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的方法,其特征在于式(II)化合物与通式(III)化合物反应10.式(II)化合物11.药物,其特征在于其包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或该化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐12.药物组合物,其特征在于其包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂13.权利要求1-8中任一项的化合物,其作为药物14.权利要求1-8中任一项的化合物,其用于制备预防或治疗下列疾病的药物中枢和外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、缺血后心肌损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、脑梗死;外周神经病、视神经和视网膜的损害、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓损伤、颅损伤、动脉粥样硬化、狭窄、瘢痕形成、脱发、胰腺炎、肝纤维变性、癌症、肿瘤、肿瘤转移、白血病、呼吸系统疾病、肺部炎症、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤、躯体、内脏和神经疼痛、慢性神经性疼痛和炎性疼痛、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊椎关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松15.权利要求14的化合物,其具有独立于其配体抑制p75N 受体二聚的能力16.权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗和预防下列疾病的药物中的用途中枢和外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞 蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、缺血后心肌损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、脑梗死;外周神经病、视神经和视网膜的损害、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓损伤、颅损伤、动脉粥样硬化、狭窄、瘢痕形成、脱发、胰腺炎、肝纤维变性、癌症、肿瘤、肿瘤转移、白血病、呼吸系统疾病、肺部炎症、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤、躯体、内脏和神经疼痛、慢性神经性疼痛和炎性疼痛、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊椎关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松
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专利名称:新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍 ...的制作方法新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为P75抑制剂的用途本发明的主题为(杂环-稠合的哌啶)-(哌嗪基)-l-烷酮衍生物和(杂环-稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-I-烷酮衍生物,它们的制备及其治疗用途。本发明的化合物对p75N 神经营养蛋白受体具有亲和性。 神经营养蛋白属于其生物学作用尤其为细胞存活和分化的蛋白家族。p75NTE受体(其为所有神经营养蛋白的受体)为肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜糖蛋白(ff. J. Friedman and L. A. Greene, Exp. Cell. Res.,1999,253,131-142)。p75NTE受体表达于一些细胞类型,已经将某些生物功能归因于所述受体首先,调节神经营养蛋白对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和性;其次,在没有trk的存在下,通过凋亡诱导细胞死亡的信号。此外,神经营养蛋白前体(神经营养前体蛋白)能够以高亲和性结合至P75NTK,且被认为是神经元和某些细胞系中P75NTK-依赖性凋亡的强有力的诱导物。在中枢神经系统的水平,很多研究显示在某些病理学疾病中涉及凋亡,例如肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和朊病毒病。 75-也已知在多种类型的神经变性疾病中过表达,例如阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化(ALS) (Longo F. M. et al. , Curr. Alzheimer Res. 2007 ;4 :503-506 ;Lowry K. S. etal. , Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001 ;2 :127-34)。结果表明p75■在导致缺血后细胞凋亡神经元死亡的机理中起着重要作用(P. P. Roux et al. , J. Neurosci. , 1999, 19, 6887-6896)。结果(V.Della-Bianca et al. , J. Biol. Chem. , 2001, 276 :38929-33), (S.Rabizadeh et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91,10703-10706)支持了 p75 在传染性朊病毒蛋白诱导的神经元死亡(传染性海绵状脑病)或¢-淀粉样蛋白诱导的神经元死亡(阿尔茨海默氏病)中起重要作用的假说。p75NTE受体还与Nogo受体相关,并参与这些髓磷脂蛋白在轴突生长方面的抑制作用的信号传导。结果,P75N 受体在调节神经元可塑性以及在神经元-神经胶质相互作用中起着重要作用,并因此代表选择促进神经再生所的治疗靶标。除神经系统和神经变性疾病外,已经表明P75 在心血管疾病中起重要作用,例如动脉粥样硬化和心肌缺血(M. L. Bochaton-Pialat et al. , Am. J. Pathol. , 1995, 146, 1-6 ;H Perlman, Circulation, 1997,95,981-987)。最近的研究显示p75 和神经营养蛋白的表达增加,以及在动脉粥样硬化损伤中大量凋亡。一些研究还表明 P75■为炎性调节子(Rihl M. et al. , Ann. Rheum. Dis. 2005 ;64(11) :1542-9 ;Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146 :433-7, TokuokaS. et al. , Br. J. Pharmacol. 2001, 134 1580-1586)。还描述到p75N 在炎性疼痛中起着重要作用。具体地,神经损伤似乎选择性增加p75NTE的表达和轴突运输,涉及于神经性疼痛的诱导。此外,利用能够体内阻断受体的活性的p75NTK-特异性抗体或反义寡聚脱氧核苷酸似乎能够逆转L5脊柱神经损伤后大鼠中诱导的神经性疼痛(热和冷痛觉过敏和机械性异常疼痛)(Obata K. et al.,J. Neurosci. 2006 ;26 :11974-11986)。抗-p75NTK中和抗体在小鼠中以及在小鼠坐骨神经压伤的模型中很大地降低了炎性疼痛(通过将助剂注射至足弓诱导)(Watanabe T. et al.,J. Neurosci.Res. 2008 ;86 :3566-357 ;Fukui Y. et al. J Orthop Res. 2010 ;28 (3) :279-83)。p75■的表达还在慢性胰腺炎中描述到,涉及于外分泌和内分泌胰腺的凋亡过程中(Zhu Z.et al. ,Dig. Dis. Sci. 2003 ;48(4) :717-25)。其他的报道也已经描述了 p75N 在肝纤维变性的发展中的重要性(Kendal IT. J. et al. , Hepatology. 2009 ;49 (3) :901-10)。p75NTE还在肿瘤生物学中起着重要作用。已知很多化合物与trkA/NGF/p75N 系统相互作用或具有NGF-型(神经生长因子)活性。因此,专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物,其具有NGF-型活性和/或增加NGF对PC12细胞的活性。本发明的主题为式(I)化合物本发明涉及通式(I)的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物,其中A、W、n和R2如权利要求1所定义。本发明还涉及制备所述衍生物的方法以及所述衍生物的治疗用途。
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