螺哌啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用制作方法
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专利名称:螺哌啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用的制作方法螺脈啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用糖尿病是发展中国家面临的最严重的卫生保健问题之一。一些用于2型糖尿病 (T2D)的成功的可商业获得的口服治疗法被认为通过调节PPAR γ受体发挥作用。这些药物的施用伴有不希望的有害作用,所述有害作用有时包括低血糖、肝损伤、 胃肠疾病、体重增加或其他可能与PPAR γ活性有关的不希望的作用。需要提供更合乎需要的安全特性的用于控制T2D的新的治疗选择以便有效治疗或预防更多的患者的糖尿病。具体而言,尤其需要基于新机制的、可最小化或避免与PPARy激活相关的作用的治疗方法。GPR40是G蛋白偶联受体,据报道其在啮齿动物胰岛β细胞、胰岛素瘤细胞系和人类胰岛中以高水平优势表达。该受体通过中链脂肪酸和长链脂肪酸激活,因此该受体还被称为FFARl (游离脂肪酸受体1)。参见,Briscoe CP等人,孤儿G蛋白偶联受体GPR40 通过中链脂肪酸和长链脂肪酸激活(The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids), Journal Biological Chemistry 278 :11303-11311, 2003。胰岛素分泌的葡萄糖依赖性是激活GPR40的一个重要特征,使得该受体成为开发具有所需要的安全特性的用于治疗T2D的有效的治疗法的极好的靶点。具有有效性和与已有的治疗法诸如胰岛素和磺脲类相比更合乎需要的安全特性的此类化合物会尤其合乎需要。最近公开的US专利申请US 2009/0170908A1 ( “,908”),概括地公开了具有烃螺基团特征的化合物,且申明具有作为G蛋白偶联受体40(“GPR-40”)调节剂的活性。然而, ‘908公开物没有提及针对PPAR γ的选择性。此外,‘908公开物的化合物为要求在螺官能团中不存在杂原子的烃螺基团的化合物。相反,许多的本发明要求的螺哌啶化合物提供了所需要的对GPR40的选择性激活而没有可检测出的PPAR活性。本发明的化合物为强效的GPR-40激活剂。本发明提供了通过独特的(与可商业获得的治疗法相比)药理学机制发挥作用的所需要的新治疗选择,且进一步提供了与PPARy 相比选择性激活GPR-40的化合物。本发明的化合物作为选择性的GPR-4激活剂的药理学特性可以特别合乎需要地用于治疗T2D。此外,通过避免与PPARy调节相关的作用,该选择性的GPR-40调节在用于治疗T2D时可提供特别合乎需要的安全特性。 本发明涉及下式的化合物或其可药用盐本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐以及药物组合物和治疗糖尿病的方法。
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