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螺哌啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用制作方法

  • 专利名称
    螺哌啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用制作方法
  • 发明者
    C·哈姆杜希, J·P·莱恩斯瓦拉, P·麦提
  • 公开日
    2012年7月11日
  • 申请日期
    2010年10月11日
  • 优先权日
    2009年10月15日
  • 申请人
    伊莱利利公司
  • 文档编号
    A61K31/438GK102574807SQ201080046276
  • 关键字
  • 权利要求
    1.下式的化合物或其可药用盐2.权利要求1所要求的化合物或其盐,其中X选自-N(R7)CH2-、-C(R3)=CHHCHOgCH2 ο3.权利要求1或2中任意一项所要求的化合物或其盐,其中X是-cog= CH-4.权利要求1至权利要求3中任意一项所要求的化合物或其盐,其中R3选自H和CH35.权利要求1至权利要求4中任意一项所要求的化合物或其盐,其中R3是H6.权利要求1或2中任意一项所要求的化合物或其盐,其中X是-N(R7)CH2-7.权利要求6所要求的化合物或其盐,其中R7选自H、C1^3烷基8.权利要求7所要求的化合物或其盐,其中R7是0139.权利要求1至8中任意一项所要求的化合物或其盐,其中&选自0CH3、CH3、CF3和F10.权利要求1至9中任意一项所要求的化合物或其盐,其中I^a选自H和Cl11.权利要求1至8中任意一项所要求的化合物或其盐,其中R4和R4a各自是H12.权利要求1至11中任意一项所要求的化合物或其盐,其中民选自H、OCH3>CH3和CF3013.权利要求1至12中任意一项所要求的化合物或其盐,其中&是扎14.权利要求1至13中任意一项所要求的化合物或其盐,其中&是Cε CCH315.权利要求1至13中任意一项所要求的化合物或其盐,其中R1选自F和Cl;且&是H016.权利要求1至14中任意一项所要求的化合物或其盐,其中R1是H17.权利要求1至14中任意一项所要求的化合物或其盐,其中所述化合物是S异构体18.权利要求1至17中任意一项所要求的化合物,其中所述化合物是可药用盐19.药物组合物,其包含可药用载体和至少一种权利要求1至17中任意一项所要求的化合物或其可药用盐20.权利要求19所要求的药物组合物,其还包含另外的药用活性剂21.在哺乳动物中治疗糖尿病的方法,其包括向哺乳动物施用权利要求1至17中任意一项所要求的化合物或其可药用盐的步骤22.用作治疗法的权利要求1至17中任意一项所要求的化合物或其可药用盐23.用于治疗糖尿病的权利要求1至17中任意一项所要求的化合物24.下式的化合物或其可药用盐25.下式的化合物或其可药用盐26.下式的中间体化合物或其盐27.权利要求沈所要求的化合物或其盐,其中&是Cε CCH328.权利要求25所要求的化合物或其盐,其中R1选自F和Cl;和&是H
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:螺哌啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用的制作方法螺脈啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用糖尿病是发展中国家面临的最严重的卫生保健问题之一。一些用于2型糖尿病 (T2D)的成功的可商业获得的口服治疗法被认为通过调节PPAR γ受体发挥作用。这些药物的施用伴有不希望的有害作用,所述有害作用有时包括低血糖、肝损伤、 胃肠疾病、体重增加或其他可能与PPAR γ活性有关的不希望的作用。需要提供更合乎需要的安全特性的用于控制T2D的新的治疗选择以便有效治疗或预防更多的患者的糖尿病。具体而言,尤其需要基于新机制的、可最小化或避免与PPARy激活相关的作用的治疗方法。GPR40是G蛋白偶联受体,据报道其在啮齿动物胰岛β细胞、胰岛素瘤细胞系和人类胰岛中以高水平优势表达。该受体通过中链脂肪酸和长链脂肪酸激活,因此该受体还被称为FFARl (游离脂肪酸受体1)。参见,Briscoe CP等人,孤儿G蛋白偶联受体GPR40 通过中链脂肪酸和长链脂肪酸激活(The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids), Journal Biological Chemistry 278 :11303-11311, 2003。胰岛素分泌的葡萄糖依赖性是激活GPR40的一个重要特征,使得该受体成为开发具有所需要的安全特性的用于治疗T2D的有效的治疗法的极好的靶点。具有有效性和与已有的治疗法诸如胰岛素和磺脲类相比更合乎需要的安全特性的此类化合物会尤其合乎需要。最近公开的US专利申请US 2009/0170908A1 ( “,908”),概括地公开了具有烃螺基团特征的化合物,且申明具有作为G蛋白偶联受体40(“GPR-40”)调节剂的活性。然而, ‘908公开物没有提及针对PPAR γ的选择性。此外,‘908公开物的化合物为要求在螺官能团中不存在杂原子的烃螺基团的化合物。相反,许多的本发明要求的螺哌啶化合物提供了所需要的对GPR40的选择性激活而没有可检测出的PPAR活性。本发明的化合物为强效的GPR-40激活剂。本发明提供了通过独特的(与可商业获得的治疗法相比)药理学机制发挥作用的所需要的新治疗选择,且进一步提供了与PPARy 相比选择性激活GPR-40的化合物。本发明的化合物作为选择性的GPR-4激活剂的药理学特性可以特别合乎需要地用于治疗T2D。此外,通过避免与PPARy调节相关的作用,该选择性的GPR-40调节在用于治疗T2D时可提供特别合乎需要的安全特性。 本发明涉及下式的化合物或其可药用盐本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐以及药物组合物和治疗糖尿病的方法。
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