专利名称：2型糖尿病的治疗的制作方法2型糖尿病的治疗本发明涉及三嗪衍生物或包含其的组合物，用于治疗2型糖尿病，尤其涉及延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展。糖尿病一种多病因的慢性代谢病症，特征在于具有由于胰岛素分泌、胰岛素作用或这二者缺陷导致的碳水化合物、脂肪和蛋白代谢障碍的慢性高血糖。糖尿病的影响包括各种器官的长期损伤、功能障碍和衰竭。糖尿病通常分为两个主要类别-I型糖尿病(以前的胰岛素依赖性糖尿病)涵盖大多数情形，其主要是由于胰岛β -细胞破坏导致，通常在童年或青春期形成并且趋于酮病和酸中毒。I型糖尿病占所有糖尿病的约10%。-2型糖尿病(以前的非胰岛素依赖性糖尿病)包括糖尿病的常见主要形式，其由 胰岛素分泌缺陷导致，几乎总是具有来自胰岛素抗性的主要贡献。2型糖尿病占所有糖尿病的约90%。2型糖尿病的原始来源现在被认为是进行性β细胞功能障碍，其出现在慢性过程的早期(可能前发并且甚至有助于形成胰岛素抗性)并且甚至在治疗下进行性地恶化。葡萄糖内稳态的生理学需要大量器官系统、体液分泌和神经信号转导复合物的密切合作；这些过程任一个的破坏可能导致形成2型糖尿病。对于2型糖尿病的素因性风险因素包括超重和肥胖、差的饮食、以及缺乏锻炼。遗传因素，其中的许多还需要阐明，也可能增高形成2型糖尿病的风险。胰岛素抗性已长期被认为是2型糖尿病的主要(即使不是主要的)病因。疾病致病机制的近期研究表明，胰岛素抗性对于2型糖尿病的形成和进展既不是必要也不是充分条件。尽管胰岛素抗性与2型糖尿病高度相关，但是具有胰岛素抗性的许多个体将不会继续形成该疾病；此外，该疾病可能存在于不是显著胰岛素抗性的个体中。在2型糖尿病中的机制中，β细胞功能障碍是“胰岛素作用”的减少或消除。肠降血糖素是肠线激素、高血糖素样肽-I (GLP-I)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，其在健康个体中增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。另外，这些激素，并且尤其是GLP-Iji β细胞具有大量保护作用，包括减少凋亡以及促进β细胞增殖和新生。由于这些益处在糖尿病中丧失，所以“修复”肠降血糖素作用已成为重要的治疗靶标。维持β细胞的治疗可以提供持久升胰岛素控制并潜在地减少与2型糖尿病相关的微小和大血管并发症(Campbell RK. Fate ofthe beta cell in thepathophysiology of type2diabetes. J Am Pharm Assoc (2003) · 2009Sep_0ct;49SuppI 1:S10_5)。在2型糖尿病中，胰腺的β细胞不能产生足够的胰岛素来满足身体需要，部分由于β细胞群获得降低。在成人中，胰腺β细胞群受多种机制控制，包括β细胞复制、新生、肥大和存活。看起来增加的β细胞凋亡是有助于β细胞丢失和2型糖尿病发作的重要因素(Rhodes CJ. type 2diabetes_amatter of beta cell life anddeath, Science, 2005, Jan 21; 307 (5708) : 380-4)。在 2 型糖尿病的早期阶段，胰腺 β 细胞通过增加细胞群和功能而适应胰岛素抗性。随着营养过度坚持，高血糖症和升高的游离酸负面地影响β细胞功能。这通过多种机制发生，包括反应性氧物种的产生、代谢途径的改变、胞内钙的增加以及内质网应激的激活。这些过程通过损伤胰岛素分泌、降低胰岛素基因表达和最终导致细胞凋亡而有害地影响β细胞。胰腺β细胞具有极大地在营养过量和增加的胰岛素需求的生理和病理状态下扩大其功能的能力。对营养过量的β细胞反应通过多种机制发生，包括已有β细胞的肥大和增殖，增加的胰岛素产生和分泌，以及从祖细胞形成新的β细胞。胰腺β细胞在增加的胰岛素需要环境下不能充分地扩张导致高血糖症和糖尿病(Chang-ChenKJ, Mullur R, Bernal-Mizrachi E. , Beta-cell failure as acomplication of diabetes, Rev Endocr Metab Disord, 2008Dec. 9 (4):329-43)。2型糖尿病可以影响许多主要器官，包括心脏、血管、神经、眼和肾，导致各种疾病，包括心血管病、神经病、溃疡、视网膜病变和肾病。维持β细胞的治疗可以提供持久的升胰岛素控制并且潜在地减少与2型糖尿病相关的并发症
鉴于以上，具有可以维持β细胞功能或防止β细胞功能障碍的2型糖尿病治疗将是有利的。尤其是，具有能够延迟2型糖尿病发作或减缓其进展，特别是在早期阶段，尤其是在β细胞功能障碍还没有达到关键点的情况下的治疗将是特别有利的。本发明的发明人出乎意料地发现，三嗪衍生物在保护β细胞免疫细胞死亡方面是有效的，并且由此可以通过延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展而用于治疗2型糖尿病。这一旦在已进行2型糖尿病的诊断后将有助于进一步防止β细胞损伤或者在2型糖尿病发作之前在处于风险人群中，尤其是对于具有前驱糖尿病的对象中防止或延迟β细胞功能障碍。国际专利申请W02001/055122描述了三嗪衍生物及其降血糖性质。据我们所知，这样的三嗪衍生物在保护β细胞免疫破坏或功能障碍中的活性以及它们在治疗以延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展中的用途还从未被描述。图I :相比于未处理大鼠胰岛(设置为100%)的细胞凋亡的增加百分比。数值表示一式两份的四个独立试验的平均值+/_标准偏差平均值(sem)。将来自六只大鼠的胰岛混合用于每个实验。§P〈0. 05和§ § §P〈0. 001。当具体地相比于没有细胞因子的对照时，###P<0. 001。当具体地相比于具有细胞因子的对照时，#*P〈0. 001。

本发明涉及用于治疗2型糖尿病的式I的三嗪衍生物，以及涉及包含所述三嗪衍生物的组合物