杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途制作方法
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专利名称:杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途的制作方法杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途本发明涉及式(I)的二环化合物及其盐、所述化合物治疗人体或动物体的用途、 特别是治疗增殖性疾病的用途、包含所述化合物的药物组合物、包含式(I)化合物的组合和制备所述化合物的方法。肝细胞生长因子(本文称为c-Met)是受体酪氨酸激酶,已经证明其在各种恶性病中过表达和/或发生遗传学改变,具体而言,在各种实体瘤中发现了基因扩增和大量c-Met 突变,参见例如W02007/U6799。此外,受体酪氨酸激酶c-Met参与伴随胚胎发生和组织再生而出现的迁移、侵袭和形态发生的过程。c-met还参与转移过程。多方向的证据已经表明, c-Met在肿瘤发病机理中发挥作用。c-Met的功能种系突变的获得与遗传性(hereditary) 乳头状肾细胞癌(PRCC)的发生有关。还已经报道在PRCC的散发性形式(sporadic form of PRCC)、头颈鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌和肺癌中存在c-Met的扩增或突变。在选择的情况中已经证明这类改变使得肿瘤依赖于c-Met和/或对其它靶向治疗产生抗性。在多种临床上相关的肿瘤中高频率地观察到了 c-Met连同其独特的配体HGF/SF的水平升高。在包括膀胱癌、乳癌、鳞状细胞癌和胃癌在内的多种癌症以及平滑肌肉瘤和成胶质细胞瘤中已经报道了表达增加与疾病进展、转移和患者死亡率之间的关联性。WO 2008/008539公开了某些稠合杂环衍生物,其可用于治疗HGF介导的疾病。WO 2007/013673公开了作为Lck抑制剂的稠合杂环衍生物,其可用作免疫抑制剂。EP0490587 公开了某些吡唑并嘧啶化合物,其可用作血管紧张素II拮抗剂。本说明书中引用的出版物的公开内容通过引用方式合并入本文中。本发明的一个目的是提供另外的调节、特别是抑制c-Met的化合物。现已发现本文所述的式(I)化合物是c-Met的抑制剂,具有多种治疗应用。例如,式(I)化合物适合用于治疗依赖于c-Met活性的疾病,尤其是实体瘤或其转移。通过抑制c-Met,本发明的化合物还具有作为抗炎剂的效用,例如用于治疗由于感染造成的炎性病症。优选地,本发明的化合物是代谢稳定的,具有有利的药动学性质,是无毒的,并且显示出很少的副作用。另外,本发明的优选化合物以稳定的、不吸湿的和容易配制的物理形式存在。本发明的一个优选的方面涉及式(I)化合物,其具有比现有技术的化合物更优的活性。本发明的另一个优选的方面涉及式(I)化合物,其具有良好的激酶选择性。本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐本发明涉及式(I)的化合物及其盐其中的取代基如说明书中所定义;用于治疗人体或动物体、特别是c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的式(I)化合物;式(I)化合物在制备用于治疗所述疾病的药剂中的用途;药物组合物,其包含式(I)化合物,任选存在组合伙伴;和制备式(I)化合物的方法。
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