专利名称：一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂的制作方法卡泊芬净(Caspofimgin)，结构式如(I)所示，已经广泛用作制备治疗或预防抗真菌制剂。美国专利US5552521公开了其制备方法。该化合物本身很不稳定，容易发生水解、二聚或氧化等。之前，曾用酒石酸作缓冲剂跟卡泊芬净制成冻干剂来保持稳定性，然而卡泊芬净在其中容易降解。授权公告号为CN1132624C的中国专利公开一种用醋酸盐作缓冲剂的卡泊芬净注射制剂组合物，其稳定性相对用酒石酸作缓冲剂的高，降解物也较少。根据该专利的市售注射用醋酸卡泊芬净制剂，密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8°C ；在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25°C或25°C以下维持M小时；在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在25°C或25°C以下维持对小时。而在2至8°C的冰箱中可维持48小时。因为其不稳定性造成储存条件苛刻，给药品流通、患者安全带来隐患。
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种更加稳定的卡泊芬净注射制剂组合物。~NH OH ^ 。 ？H2N,3为实现上述目的，本发明采用的技术方案为一种卡泊芬净注射制剂组合物，包括卡泊芬净或其药学上可用的盐5-250mg/ml、 赋形剂5-150mg/ml、缓冲液10_250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为3. 0-8. 0，其中缓冲剂为硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物。本发明的有益效果可于室温下保存，稳定性显著增加，利于药品的流通及使用。


图1为本发明卡泊芬净注射制剂组合物中赋形剂含量对加速试验物质含量影响关系图。图2为本发明卡泊芬净注射制剂组合物PH值对加速试验物质含量影响关系图。

组分用量卡泊芬净42mg/ml山梨醇30mg/ml甘露醇20mg/ml磷酸二氢钠20mM氢氧化钠适量，调至pH至6. 6 其制备过程如下向2500ml烧杯中加入75g山梨醇，50g甘露醇，1750ml水，加入卡泊芬净，至其最终的定容浓度为42mg/ml，加入磷酸二氢钠至其浓度为20mM，并且用 INNaOH将pH调节至6. 6。加注射用水定容。在过滤前，注射液中加入12. 5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0. 22 μ m钛棒过滤器过滤，再经0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤。每瓶以1. 25ml的量填充入IOml玻璃小瓶，冷冻干燥，压塞，扎盖，获得注射用卡泊芬净制剂。由实施例1制得注射用卡泊芬净制剂1000支，通加速试验对其稳定性进行了考察。通过动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对局部刺激性进行了考察。通过与常用输液配伍，观察其外观、有关物质及含量变化考察了其在常用输液中的稳定性。加速试验上市对照品与实施例1样品对比分别将市售的注射用醋酸卡泊芬净制剂对照品和实施例一的一批样品放入温度为40士2°C、相对湿度为75% 士5%的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-2和表1-3。表1-2市售对照品加速试验结果
时间有关物质批号(月)外观色泽pH溶液含量(％)澄清度单个杂质质0白色饼状固体6.5澄清0.141.0599.81白色饼状固体6.3澄清0.483.8395.90906052白色饼状固体6.8澄清1.467.5389.33白色饼状固体7.2澄清1.537.7988.46白色饼状固体6.2澄清2.7110.8582.7表1-3试验一样品加速试验结果
批号时间 (月)外观色泽pH溶液澄清度有关物质含量(％)单个杂质总 y^· 质1004010白色饼状固体6.6澄清0.140.85100.21白色饼状固体6.4澄清0.180.79101.12白色饼状固体6.9澄清0.260.76100.83白色饼状固体7.0澄清0.300.9799.56白色饼状固体6.3澄清0.331.1398.9
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通过表1-2和表1-3可以看出，经加速试验考察6个月，实施例1制备的注射用卡泊芬净制剂与已上市的注射用醋酸卡泊芬净制剂比较，外观色泽、PH、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的卡泊芬净注射剂可于室温下保存，稳定性增加。血管刺激性、肌肉刺激性、过敏性及溶血实验血管刺激性选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例1注射液1ml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1-4。表1-4血管刺激性评分及判断标准


本发明属于药用制剂术领域，提供一种卡泊芬净注射制剂组合物。这种卡泊芬净注射制剂组合物，包括卡泊芬净或其药学上可用的盐5-250mg/ml、赋形剂5-150mg/ml、缓冲液10-250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为3.0-8.0，其中缓冲剂为硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物。根据本发明的卡泊芬净注射制剂，可于室温下保存，稳定性显著增加，利于药品的流通及使用。