专利名称：小儿扶脾制剂及其制备方法小儿扶脾颗粒收载于《国家中成药标准汇编》肿瘤儿科分册中，能健脾胃，助消化，用于治疗小儿脾胃气虚，消化不良，体质消瘦。该药为健脾胃、助消化类药品，服用过量的水，会对疗效产生一定的影响。而颗粒剂需要大量水溶化后服用，因此其疗效受到影响，不甚理想。而口服液和咀嚼片携带、服用更方便，不需要用水冲服。且口服液含糖量少，可避免小孩过多摄入糖量使身体发胖，同时也避免糖对小孩牙齿的损伤；咀嚼片在口腔中嚼碎后下咽，可减少药物对肠道的负担，同时因药片嚼碎后表面积增大，可促进药物的溶解和吸收，能更好的发挥其药效。本制剂处方中的山楂味酸甜，就口感而言，为其做成咀嚼片奠定了基础。从医学心理学角度考虑，儿童用药，口服液澄清透明、味甜色鲜，恰似果饮，对小孩有强烈的诱惑，可增加其吸引力，让小孩无服药之恐惧感，增强了服药的顺利性。
本发明的目的在于提供一种小儿扶脾制剂及其制备方法，本发明针对现有小儿扶脾颗粒剂型单一、服用不便等不足，所提供的口服液和咀嚼片携带、服用更方便，不需用水冲服，且口服液含糖量少，可避免小孩过多摄入糖量使身体发胖，同时也避免了糖对小孩牙齿的损伤；咀嚼片在口腔中嚼碎后下咽，可减少药物对肠道的负担，同时因药片嚼碎后表面积增大，可促进药物的溶解和吸收。实验研究发现，本制剂制成咀嚼片后，其增强免疫力，助消化的功能都有提高，疗效更好。本发明是这样构成的按照重量组份计算，它是由白术30～60份、陈皮10～40份、山楂30～60份、党参30～60份、莲子30～60份和茯苓20～50份，再加以适量辅料制成。准确地说，按照重量组份计算，它是由白术47.6份、陈皮23.8份、山楂47.6份、党参47.6份、莲子47.6份和茯苓38份，再加以适量辅料制成。所述的制剂为口服液或咀嚼片。本发明所述的口服液这样制备取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加水煎煮两次，合并两次煎煮液，滤过，滤液浓缩，静置，取上清液高速离心分离，取清液，加入甜菊素、苯甲酸钠适量，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。具体的说，口服液这样制备取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加6～10倍量水煎煮0.5～2小时，分取煎煮液，药渣再加6～10倍量水煎煮1～3小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液减压浓缩，在5℃下静置8～14小时，取上清液高速离心分离，取清液，加入15～30％甜菊素、1～5％苯甲酸钠，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
更准确地说，口服液这样制备取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加8倍量水煎煮1.5小时，分取煎煮液，药渣再加8倍量水煎煮2小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液减压浓缩至60℃测相对密度1.05，在5℃下静置12小时，取上清液高速离心分离，取清液，加入20％甜菊素、3％苯甲酸钠，加纯化水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
本发明所述的咀嚼片这样制备取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加水煎煮两次，分取煎煮液，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩，加入阿司帕坦，搅匀，然后加入适量甘露醇、糊精、微晶纤维素中的一种或几种，一步制粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁、甘露醇细粉，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
具体的说，咀嚼片这样制备取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加6～10倍量水煎煮0.5～2小时，分取煎煮液，药渣再加6～10倍量水煎煮1～3小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液三效减压浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15的清膏，加入0.1～0.7％阿司帕坦，搅匀，作粘合剂，然后加入15～30％甘露醇、5～15％糊精、5～15％微晶纤维素混匀作为母核，粉碎，一步制粒，干燥，整粒，再加入0.1～0.5％硬脂酸镁、甘露醇细粉，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
更准确地说，咀嚼片这样制备取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加8倍量水煎煮1.5小时，分取煎煮液，药渣再加8倍量水煎煮2小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液三效减压浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏，加入0.4％阿司帕坦，搅匀，作粘合剂，然后加入20％甘露醇、10％糊精、10％微晶纤维素混匀作为母核，粉碎，一步制粒，干燥，整粒，再加入0.3％硬脂酸镁、甘露醇细粉，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
为了确保本发明制剂的效果，申请人对辅料的种类和用量进行了研究和优选，并对其药效进行了对比实验研究。
一、口服液的辅料筛选1.甜味剂的筛选由于提取液本身含少量糖，有微酸甜的味道，且溶液微粘，因此选择了甜味大、加入量小的甜菊素。所以在甜味剂筛选时只考察加入量对口服液口感、性状的影响。将甜菊素加入口服液中配成不同的浓度进行比较，结果见下表。
表1 甜菊素加入量比较结果

结果分析从表1结果看出，几种浓度对口服液的外观性状都无明显影响；100ml中加入1～2.0g甜菊素配制的口服液口感均较好，在加入的甜菊素为1.5g时，口感最好。因此，选择每100ml口服液中加入1.5g甜菊素。
2.防腐剂的筛选防腐剂的种类和用量可影响口服液外观性状，所以在试验时对防腐剂的种类、用量进行筛选试验考察，结果见下表。
表2 防腐剂的筛选试验

表中结果显示，加苯甲酸的口服液久置有少量悬浮物出现，而加苯甲酸钠和山梨酸久置均显澄明。因山梨酸价格较贵，从成本考虑选用苯甲酸钠较为合适。
防腐剂浓度和溶液pH值是影响其防腐效果的主要因素，而溶液pH值未经调节就约为5.0，显酸性，是苯甲酸钠防腐的最佳pH值范围，所以对防腐剂浓度进行考察。按每100ml中0.1g、0.2g、0.3g的比例加入苯甲酸钠，配成不同防腐剂浓度的口服液在室温条件下放置一个月，每十天取样进行一次微生物限度检查，结果见下表。
表3 苯甲酸钠防腐效果试验

结果分析从表中可见，加入苯甲酸钠浓度为0.1g/100ml时，抑菌效果稍差，而浓度为0.2和0.3g/100ml时，均能达到抑菌效果。但配制口服液时对其口感进行比较，结果浓度为0.2g/100ml较0.3g/100ml的口感好。综上原因，也出于成本考虑，因此选择每100ml口服液中加入0.2g苯甲酸钠作防腐剂。
3.口服液pH值考察pH值是影响口服液储存期间澄清度的主要因素，故对不同pH值进行考察。取本口服液调节不同PH值范围，放置10天，观察其澄清状况，结果见下表。
表4 口服液pH考察试验结果

注*澄清，**较澄清，***较浑浊，****浑浊。
表中结果可见PH值为4.0～6.0时，口服液最澄清。
二、咀嚼片的辅料筛选因本发明为全浸膏咀嚼片，主要须解决吸水快、成型难、口感要好等问题。故在辅料筛选时，主要对填充剂、矫味剂、润滑剂进行了优选。为方便计算，以下均以一个处方量中加入辅料量计。
1.填充剂的筛选经过资料查询，一般采用糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素作咀嚼片的填充剂。填充剂能改善药片的崩解时间、吸湿性、硬度及可压性。咀嚼片不需做崩解时限，但在此作为考察项目，现以相同加入量(总量为200g)对填充剂进行筛选，结果见下表。
表5 填充剂种类的筛选

从表中结果可见，以糊精+甘露醇+微晶纤维素作填充剂较为适合。为使填充剂用量更合理，将进一步考察其用量。结果见下表。
表6 填充剂用量的筛选

结果评价甘露醇味甜而清凉，无吸湿性是咀嚼片的最佳填充剂，但加入量大，药片硬度不够；糊精无吸湿性，可增加药片的硬度，加入微晶纤维素可减少崩解时间。由以上结果证明，填充剂以15～30％甘露醇、5～15％糊精、5～15％微晶纤维素配合均可，在以糊精50g，甘露醇100g，微晶纤维素50配合时，效果最好。
2.矫味剂的筛选咀嚼片必须具有较好口感，易被病人接受的特点，方中山楂酸甜，但白术味苦、辛，故需加入一定甜味剂。填充剂中已选用大量甘露醇，甘露醇味甜而清凉也是较好的矫味剂，但制成的颗粒甜味不够，须再加入少量甜味剂。曾选用蔗糖、阿司帕坦、甜菊素作为矫味剂，经多人品尝，反复调整，进行筛选。结果见下表。
表7 矫味剂的筛选

注+好，++较好，+++很好。
结果评价从表中结果可见，加入阿司帕坦2g作甜味剂时，口感最佳，故选用之。
3.润滑剂的筛选润滑剂能改善颗粒的流动性，便于压片。常用润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等以相同用量加入颗粒中，测其休止角，考察其对压片过程的影响。结果见下表。
表8 润滑剂种类的筛选

结果可见硬脂酸镁与微粉硅胶的润滑效果相当，且均比滑石粉好，从成本而言，选择硬脂酸镁更适合。下面将进一步考察其用量，结果见表9。
表9 硬脂酸镁用量筛选

因此，确定硬脂酸镁的用量为每一处方量中加入1.5g。
三、咀嚼片的药效学实验研究1.实验材料
1.1实验药物 小儿扶脾颗粒；按照本发明制备的小儿扶脾咀嚼片。
1.2实验动物 昆明种小鼠♀♂各半，购自预防医学科学院流行病与微生物学研究所；Wistar大鼠♀♂各半，购自中国人民解放军军事医学科学院试验动物中心1.3大黄水煎液 大黄经水煎煮后过滤，浓缩成1g·ml-1水煎液1.4 0.1％甲基橙水溶液2方法与结果2.1对大黄致脾虚小鼠体液免疫的影响取上述健康昆明种小鼠40只，按体重随机分成4组，除1组小鼠留作空白对照组外，其余3组小鼠按0.5ml·20g-1ig给予大黄水煎液，每日1次，连续10d。将脾虚小鼠按体重随机分成模型组、小儿扶脾颗粒组、小儿扶脾咀嚼片组(给药剂量相当于0.02g·kg-1生药)。各组每日给药1次，连续给药6d。开始给药的同时，按0.2ml-1只ip5％鸡红细胞生理盐水混悬液进行免疫。免疫后第7天，各组动物取血后，将血清稀释500倍(稀释血清)。取稀释血清，与5％鸡红细胞、10％豚鼠血清(补体)作用后，离心，取上清液于540nm处测定吸光度值(ABS值)，各组进行比较。结果见下表。
表10 小儿扶脾咀嚼片对大黄致脾虚小鼠体液免疫的影响(x±SD)

与空白组比较P＜0.05；与模型组比较P＜0.05，P＜0.01。
由表中可见，模型组的ABS值明显低于空白对照组，而小儿扶脾颗粒组和小儿扶脾咀嚼片组均可明显增加ABS值，提高体液免疫力。
2.2对大黄致脾虚小鼠肠蠕动的影响取上述健康昆明种小鼠40只，按体重随机分成4组，除1组小鼠留作空白对照组外，其余3组小鼠按0.5ml·20g-1ig给予大黄水煎液，每日一次，连续10d。将脾虚小鼠按体重随机分成模型组、小儿扶脾颗粒组、小儿扶脾咀嚼片组(同上)。各组每日给药1次，连续给药6d。于第7天试验前各组动物禁食16h(自由饮水)，试验时以印度墨汁稀释药物，按0.5ml·20g-1体重给以墨汁(空白组、模型组)或混有墨汁的药物，30min后处死动物，剪小肠，量取幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在小肠内推进的距离”；从幽门至回盲部的总长度作为“小肠总长度”按下列公式计算出墨汁推进率(％)，各组进行比较，结果见下表。
墨汁推进率(％)＝墨汁在小肠内推进的距离(cm)/小肠总长度(cm)×100％表11 小儿扶脾咀嚼片对大黄致脾虚小鼠肠蠕动的影响

与空白组比较P＜0.05；与模型组比较P＜0.05，P＜0.01。
由表可见，大黄致脾虚后表现为墨汁推进率降低，小儿扶脾咀嚼片组较小儿扶脾颗粒组更明显加快肠蠕动速度提高墨汁推进率。
2.2对大黄致脾虚小鼠胃排空的影响取上述健康昆明种小鼠40只，按体重随机分成4组，除1组小鼠留作空白对照组外，其余3组小鼠按0.5ml·20g-1ig给予大黄水煎液，每日1次，连续10d。将脾虚小鼠按体重随机分成模型组、小儿扶脾颗粒组、小儿扶脾咀嚼片组(同上)。各组每日给药1次，连续给药6d。于第7天试验前各组动物禁食16h(自由饮水)，试验时各组先给药，2h后按0.2ml只-1小鼠ig0.1％甲基橙溶液，15min后脱臼处死，剖腹摘取胃，置于小烧杯内，加蒸馏水10ml，剖开胃后将胃内容物充分洗于蒸馏水中，用5％NaHCO3调PH至6.0～6.5，离心后于420nm处比色，以蒸馏水调零，测量溶液吸光度值(ABS)，并以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸馏水摇匀后测量其吸光度值作为基数甲基橙吸光度值，按下式计算甲基橙残留率，各组进行比较，结果见下表。
甲基橙残留率(％)＝胃甲基橙吸光度值/基数甲基橙吸光度值×100％
表12 小儿扶脾咀嚼片对大黄致脾虚小鼠排空的影响

与空白组比较P＜0.01；与模型组比较P＜0.01。
由表中可见，大黄致脾虚后表现为胃中甲基橙残留率升高，而小儿扶脾咀嚼片组较小儿扶脾颗粒组更明显加快胃蠕动速度，提高排空速度，降低甲基橙残留率。
与现有技术相比，本发明制剂携带、服用更方便，不需用水冲服；所提供的口服液含糖量少，可避免小孩过多摄入糖量使身体发胖，同时也避免了糖对小孩牙齿的损伤；所提供的咀嚼片在口腔中嚼碎后下咽，可减少药物对肠道的负担，同时因药片嚼碎后表面积增大，可促进药物的溶解和吸收。而且本发明咀嚼片增强免疫力、助消化的功能均有提高，疗效更好；口服液让小孩无服药之恐惧感，增强了服药的顺利性。

本发明的实施例2白术30g、陈皮40g、山楂45g、党参45g、莲子30g、茯苓50g取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加6倍量水煎煮0.5小时，分取煎煮液，药渣再加6倍量水煎煮1小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液减压浓缩至60℃测相对密度1.05，在5℃下静置8小时，取上清液高速离心分离，取清液，加入8g甜菊素、0.5g苯甲酸钠，加水至1000ml，搅匀，滤过，分装成100瓶，灭菌，即得口服液。每次服用5～10ml，每日2～3次。
本发明的实施例3白术60g、陈皮10g、山楂30g、党参60g、莲子55g、茯苓20g取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加10倍量水煎煮2小时，分取煎煮液，药渣再加10倍量水煎煮3小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液减压浓缩至60℃测相对密度1.05，在5℃下静置14小时，取上清液高速离心分离，取清液，加入14g甜菊素、2.5g苯甲酸钠，加水至1000ml，搅匀，滤过，分装成100瓶，灭菌，即得口服液。每次服用5～10ml，每日2～3次。
本发明的实施例4白术238g、陈皮60g、山楂300g、党参150g、莲子300g、茯苓120g取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加8倍量水煎煮1.5小时，分取煎煮液，药渣再加8倍量水煎煮2小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液三效减压浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏，加入1g阿司帕坦，搅匀，作粘合剂，然后加入47g甘露醇、24g糊精、24g微晶纤维素混匀作为母核，粉碎，一步制粒，干燥，整粒，再加入0.7g硬脂酸镁、甘露醇细粉，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得咀嚼片。每次服用1～2片，每日2～3次。
本发明的实施例5白术250g、陈皮150g、山楂150g、党参150g、莲子150g、茯苓120g取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加6倍量水煎煮0.5小时，分取煎煮液，药渣再加6倍量水煎煮1小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液三效减压浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，加入0.2g阿司帕坦，搅匀，作粘合剂，然后加入30g甘露醇、10g糊精、10g微晶纤维素混匀作为母核，粉碎，一步制粒，干燥，整粒，再加入0.2g硬脂酸镁、甘露醇细粉，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得咀嚼片。每次服用1～2片，每日2～3次。
本发明的实施例6白术250g、陈皮50g、山楂150g、党参150g、莲子150g、茯苓100g取白术、陈皮、山楂、党参、莲子和茯苓六味药材，加10倍量水煎煮2小时，分取煎煮液，药渣再加10倍量水煎煮3小时，分取煎煮液，合并两次煎液，300目滤过，滤液三效减压浓缩至60℃相对密度为1.15的清膏，加入1.2g阿司帕坦，搅匀，作粘合剂，然后加入51g甘露醇、25g糊精、25g微晶纤维素混匀作为母核，粉碎，一步制粒，干燥，整粒，再加入0.9g硬脂酸镁、甘露醇细粉，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得咀嚼片。每次服用1～2片，每日2～3次。


本发明提供了一种小儿扶脾制剂及其制备方法，它是由白术、陈皮、山楂、党参、莲和茯苓加以适量辅料制成。与现有技术相比，本发明制剂携带、服用更方便，不需用水冲服；其口服液含糖量少，可避免小孩过多摄入糖量使身体发胖，也避免了糖对小孩牙齿的损伤；其咀嚼片在口腔中嚼碎后下咽，可减少药物对肠道的负担，同时因药片嚼碎后表面积增大，可促进药物的溶解和吸收。而且本发明咀嚼片增强免疫力、助消化的功能均有提高，疗效更好；口服液让小孩无服药之恐惧感，增强了服药的顺利性。