专利名称：新的制剂的制作方法图1-4说明了本发明的药剂的结构机理。本发明的药剂包含一个含有半透膜的核心材料层，核心材料可以按照至少4种如图所示的不同机制制备。附图不用于说明药剂或其不同组件的大小或相对大小。本发明的详细描述本发明提供一种用半透膜包衣的药丸型或小片剂型的核心材料。核心材料的组合物保护活性组份免受胃液的影响，在药丸通过胃时胃液透过半透膜。这种药丸制剂一般在2-4小时内从胃中排空。当药丸离开胃时，包裹单个药丸的半透膜断裂并且/或者开始把活性组份释放到小肠中。可以把用半透膜包衣的药丸填充到用凝胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成的胶囊中、填充到糖锭中或者与片状赋形剂混合并且压缩成快速崩解的片剂或起泡的片剂中。核心材料通过常规技术或者用离心造粒机/旋转造粒机给活性组份包上酵母种子层，可以用酵母种子例如糖球如Non-pareilsTM来生产核心材料。另外，核心材料基于均匀的活性剂和赋形剂分布，例如通过挤出和团成球状或者通过压缩来制备。本领域中已知的其它常规技术也适用于制备核心材料。核心材料以药丸、球形或小片剂形式存在。配制的核心材料的尺寸大约为0.1-4mm，优选核心材料的直径为0.2-2.5mm。核心材料包含活性组份、碱化剂、膨胀剂和选择性使用的黏合剂、渗透剂和药学上可接受的其它赋形剂。活性组份选自奥美拉唑或其碱盐、S-奥美拉唑或其碱盐。合适的碱盐例如是Mg2+、Ca2+、Na+、K+盐，优选高度结晶形的Mg2+盐。在WO95/01977中描述了结晶度大于70％(通过X-射线粉末衍射测定)的优选的奥美拉唑的镁盐，在此以参考文献引入。在包上种子层之前，可以把活性组份与其它组份混合以得到优选的处理和加工性能，以及使最终的混合物中活性组份达到合适的浓度。其它组份可以是黏合剂、表面活性剂或药学上可接受的其它组份或其混合物。黏合剂例如是纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠以及其它物质例如聚乙烯基吡咯烷酮、凝胶、糖、淀粉或具有粘合性能的其它药学上可接受的物质。合适的表面活性剂可以在药学上可接受的非离子性表面活性剂例如多乙氧基醚-80或者在离子性表面活性剂例如月桂基硫酸钠中找到。
在核心材料中把碱化剂与活性组份和/或膨胀剂掺混在一起，优选把碱化剂与活性组份掺混在一起。在核心材料中，碱化剂大约占5-35％w/w，优选占10-35％w/w，最优选占15-35％w/w，基于不包含选择性使用的种子的核心材料的重量进行计算。
碱化剂化合物选自磷酸氢二钠、磷酸三钠、精氨酸或滑石等，条件是在2％w/w水溶液/悬浮液中用测定pH的电极测定时pH不小于8.5。至少在核心材料中加入一种碱化剂，但是也可以使用碱化剂的混合物。
膨胀剂选自药学上可接受的崩解剂，优选交联的聚乙烯基吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠、淀粉乙二醇酸钠或低取代的羟丙基纤维素(L-HPLC)或其混合物。预先确定膨胀剂的数量使其能在合适的时间起动核心材料的溶解。优选核心材料包含大约占20-60％重量的膨胀剂，基于不包含选择性使用的酵母种子的核心材料的重量进行计算。更优选地，包含25-55％重量，特别优选30-50％重量的膨胀剂，以同样的方式进行计算。
另外，可以选择性地把膨胀剂或一部分膨胀剂选择性地掺入到隔离层中。这样的隔离层将把核心材料包裹起来，还可以包含黏合剂并且选择性地包含一种碱化剂和/或药学上可接受的赋形剂。
选择性地，把渗透剂掺入核心材料中，这样的渗透剂是水溶性的，将在片剂中产生渗透压。渗透剂的例子有硫酸镁、氯化钠、氯化锂、氯化钾、硫酸钾、碳酸钠、硫酸锂、碳酸氢钙、硫酸钠、乳酸钙、脲、丁二酸镁、蔗糖或其混合物。
另外，可以把选择性地与上述定义的任何组份混合的活性组份配制成核心材料。所说的核心材料可以通过挤出/团成球状、成球或使用不同的方法设备进行压缩来生产所说的核心材料。进行挤出/团成球状方法时，优选把微晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素掺入核心材料中。半透膜膜包含一种不溶于水的聚合物和一种改性的添加剂以及一种选择性使用的药学上可接受的赋形剂例如填料、着色剂等。赋形剂应当是不溶或微溶于酸性溶液的，其存在量应当不影响膜的溶解性。
优选不溶于水的聚合物选自半透的不溶于水的聚合物例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、聚乙烯基乙酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物A型和B型(Eudragit RL，Eudragit RS)等。
半透膜中的改性剂可以是滑石或发烟二氧化硅(例如Aerosil或Cab-O-Sil)，优选使用碱反应改性剂例如滑石。
优选的半透膜组合物包含90∶10-50∶50w/w的改性剂不溶于水的聚合物。优选在膜中，改性剂不溶于水的聚合物的重量比为80∶20-60∶40。
用足量的半透膜组合物把核心材料包裹成层，优选所用的半透膜的数量大约为占核心材料重量的3-30％重量。可以调节所要剂型中半透膜的数量以得到所要的延迟时间和充分溶解。最终剂型把通过用半透膜包衣而制得的核心材料填充到胶囊(凝胶或HPMC胶囊)中，或者选择性地与片剂赋形剂混合并且压缩成多个单位剂量的片剂。其中术语“片剂赋形剂”用于多个单位剂量的片剂时，也包括发泡的片剂赋形剂。选择性地用成膜剂包裹配制的片剂，使得片剂的表面光滑，并且/或者能增大片剂在包装和运输中的稳定性。这种片剂的包衣层还可以包含添加剂例如防粘剂、着色剂和色料或其它添加剂以得到具有良好外观的片剂。
要求保护的药剂适于口服。剂量将随要治疗的疾病的性质和严重程度而变化。剂量也会随单个病人的年龄、体重和药物反应而变化。儿童和患有肝脏疾病的病人以及在长期治疗下的病人使用的剂量一般低于平均剂量的剂量。在治疗重病时，可以使用高于平均值的剂量。
优选每天每次服用一种例如含1-100mg的奥美拉唑或S-奥美拉唑的药剂。合适的药剂优选包含10-80mg。可以把药剂与其它合适的药物例如抗菌化合物、NSAID、激动剂和/或抗酸剂一起服用。
使用下列组合物来制备核心材料
干燥底物的总重量 418 400400*在该实施例中，标出的所有磷酸盐的数量不含结晶水。
把粉末混合，然后用造粒溶液增湿。以后需要时可加入额外的水直到所添加的水的总重量对应于上表中的数值。通过一个孔径为1.0mm的筛子把湿物质挤出。在一个制粒机中在350rpm转速下把得到的细丝成形为药丸。在入口空气温度设定为50℃的流化床设备中干燥药丸。
用于组合物A的造粒液体是2.72g磷酸三钠和所有月桂基硫酸钠溶解于50g水中。
用于组合物B的造粒液体是10.0g精氨酸和所有月桂基硫酸钠溶解于100g水中。
用于组合物C的造粒液体是8.06g磷酸氢二钠和所有月桂基硫酸钠溶解于100g水中。
注意虽然只有部分组合物B可以通过挤出机，然而得到了用于进一步试验的材料。
根据下列组合物制备了含有药物的悬浮液化合物 数量奥美拉唑 219gHPMC，6cps 39.8g磷酸氢二钠 42.9g多乙氧基醚-80 4.8g纯化水 919g先把多乙氧基醚-80溶于水中，然后在搅拌下把磷酸盐溶解。然后把HPMC溶解，之后，把药物悬浮于所得的溶液中。把悬浮液喷洒在150g放在流化床中的糖球(Non-pareil)上。所得产物的重量是355g，奥美拉唑含量为456mg/g。根据下列组合物制备含有可膨胀物质的悬浮液
％微粒化的交联聚乙烯187.8g 41*基吡咯烷酮(KollidonCL-M)羟丙基纤维素46.9gL(HPC-L，从Nisso得到)滑石 140.8g乙醇(99.5％) 1500g*不包含酵母种子的核心材料的％w/w。
在搅拌下把HPC-L溶于乙醇中，然后加入滑石和膨胀剂KollidonCL-M，然后把悬浮液喷洒到130g按照上述方式制得并且放在装有Wurster的流化床中的层包药物球上，直到使得到的核心材料中奥美拉唑的含量为130mg/g。所得产物的重量为455g。
在流化床设备中用悬浮有滑石的乙基纤维素溶液给实施例2的核心材料包衣。所用的悬浮液的组成是
用该悬浮液给80g实施例2的核心材料包衣直到奥美拉唑的含量为107mg/g。
用制得的膜包衣的核心材料按照下列方式进行耐胃酸和溶解的试验。耐胃酸的试验通过把药丸浸入0.1M HCl中2小时并且测定剩余药物所占的分数来试验药物的耐胃酸性。流体相(HCl)中加入0.1g/L月桂基硫酸钠作为增湿剂，剩余药物所占的分数为96％。试验溶解相应地试验活性物质的溶解性，先把药丸浸入上述试验流体中2小时，然后加入缓冲液组份(磷酸盐)，把pH改变为6.8。
抽取溶解介质的样品，以给定的时间间隔用HPLC进行分析，结果为


一种口服制剂,包含一种用半透膜包衣的核心材料,其中核心材料包含一种选自奥美拉唑及其碱盐、S－奥美拉唑及其碱盐的活性组份以及与活性组份一起混合的一种或多种碱添加剂、一种或多种膨胀剂和选择性使用的药学上可接受的赋形剂。该口服制剂是非肠衣制剂。