2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途制作方法

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专利名称

2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途制作方法
发明者

廖蓟, 曹胜利, 王瑶, 许兴智, 赵保丽, 韩莹
公开日

为2010年6月30日)公开了 4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯类化合物，该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容
本发明提供了一类新型的2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，该类化合物具有抗肿瘤作用。与中国专利(专利号ZL 200510053618. 5，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用)和中国专利申请(申请号CN201010034364. 3，
公开日为2010年 6月30日)中将4-喹唑啉酮与氨基二硫代甲酸酯结构
申请日期

2011年9月1日
优先权日

2011年9月1日
申请人

首都师范大学
文档编号

A61P35/00GK102391191SQ201110257528
关键字

哌嗪喹唑啉二硫代氨基
权利要求

1.2，4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，如通式(I)所示(I)其中2.如权利要求1所述的衍生物，其中，R为甲基、乙基、正丙基、或异丙基3.如权利要求1所述的衍生物，其中，R为被苯基或3，4-亚甲基二氧苯基所取代的C^6 直链或支链烷基，优选地选自苯或3，4-亚甲基二氧苯基取代的CV4直链或支链烷基4.如权利要求1所述的衍生物，其中，R为环丙基或环己基5.如权利要求1所述的衍生物，其中，R为苯基或取代的苯基，其中，所述取代的苯基是指它被一个或两个以上的Cy烷基或取代的Ci_4烷基、Ci_4烷氧基或取代的Ci_4烷氧基、CV4 烷酰基、羟基、商素、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的位置没有限定6.如权利要求5所述的衍生物，其中，R为苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、4-甲氧苯基、 2，4_ 二甲苯基、4-氯代苯基、2-氯代苯基、3，4_ 二氯代苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、2， 4- 二氟代苯基、4-乙酰苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、或4-三氟甲基苯基7.如权利要求1所述的衍生物，选自下列化合物4-甲基哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-环己基哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-苄基哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-胡椒基哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-苯基哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-羟基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-氯苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2-氯苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯；4- (4-硝基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4- (2-硝基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(吡啶-2-基)哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯；或4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯8.权利要求1至7中任一权利要求所述衍生物的制备方法，包括如下步骤式(II)化合物与式(III)化合物、C&反应，得到式(I)化合物9.一种包含权利要求1至7中任一权利要求所述衍生物的药用组合物10.权利要求1至7中任一权利要求所述衍生物在制备抗癌药物中的应用
技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，及其药用组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途的制作方法喹唑啉是一种重要的含氮杂环化合物母体，其各种衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗高血压和抗菌等方面都显示出优良的活性[Connolly，D.J. ；Cusack, D. ；0，Sullivan, Τ. P. ；Guiry, P.J.Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron 2005，61，10153-10202]。其中，2，4-二氨基喹唑啉的衍生物通过抑制二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR)的活性，在癌症治疗中发挥了重要的作用[Kompis, I. M. ；Islam, K. ；Then, R. L. DNA and RNA synthesis :antifolates. Chem. Rev. 2005,105, 593-620]。例如，非经典抗叶酸剂三甲曲沙(Trimetrexate，TMQ)对非小细胞肺癌、乳腺癌等有明显疗效[Itoh，F. ；Yoshioka, Y. ；Yukishige, K. et al. Chem. Pharm. Bull. , 1995,43, 230-235]。另一方面，从十字花科植物(crucifers)中分离出的一些植物抗毒素，例如 Brassinin，其中含有氨基二硫代甲酸酯的结构[Pedras，Μ. S. C. ； Okanga, F.I. ； Zahar ia, I.L. ；Khan, A. Q. Phytoalexins from crucifers :synthesis, biosynthesis, and biotransformation. Phytochemistry 2000, 53,161-176]。石if究表明，Brassinin 对癌症有化学予页防作用[Metha, R. G. ；Liu, J. ；Constantinou,A. ；Thomas, C. F. ；Hawthorne,Μ. ；You, Μ. ； Gerhauser, C. ；Pezutto, J. Μ. ；Moon, R. C. ；Moriarty, Μ. R. Cancer chemopreventive activity of brassinin, a phytoalexin from cabbage. Carcinogenesis 1995,16, 399-404]；对小鼠白血病L1210和黑色素瘤B16细胞具有抑制作用[Sabol, M. ；Kutschy, P. ；Siegfried, L. ；Mirossay, A. ；Suchy,M. ；Hrbkova, H. ；Dzurilla, M. ；Maruskova, R.； Starkova, J. ；Paulikova, E. Cytotoxic effect of cruciferous phytoalexins against murine L1210 leukemia and B16 melanoma. Biologia 2000,55,701-707]；而且对人白血病 T-Jurkat 细胞的增殖具有抑制作用[Pil(5tOV(5，M. ； Sarissky, M. ；Kutschy, P.； Mirossay, A. ；Mezencev, R. ；Curillova, ζ. ；Suchy, Μ. ；Monde, K. ；Mirossay, L. ；Mojzis, J.Cruciferous phytoalexins !antiproliferative effects in T-Jurkat leukemic cells. Leuk. Res. 2005，29，415-421]。氨基二硫代甲酸酯结构与喹唑啉酮的拼合，在抗肿瘤药物研究中已显示出了重要的应用价值。例如，曹胜利在中国专利(专利号ZL200510053618. 5,4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用)公开了将氨基二硫代甲酸酯结构片段作为亲脂性侧链，引入到 4-喹唑啉酮的6位，所得到的4-喹唑啉酮衍生物对人慢性髓性白血病K562细胞体外生长具有显著的抑制作用。此外，曹胜利等在中国专利申请(申请号CN201010034364. 3，
本发明提供了一类新型的2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，该类化合物具有抗肿瘤作用。与中国专利(专利号ZL 200510053618. 5，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用)和中国专利申请(申请号CN201010034364. 3，公开日为2010年 6月30日)中将4-喹唑啉酮与氨基二硫代甲酸酯结构拼合不同，本发明化合物的母体结构为2，4_ 二氨基喹唑啉，与上述专利有着明显的区别。本发明的目的是提供一种2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物。本发明的另一个目的是提供上述2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物的制备方法。本发明的另一个目的是提供包含上述2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物的药用组合物。本发明的另一个目的是提供上述2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物在制备抗癌药物中的用途。具体地说，本发明提供了一种2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，如通式⑴所示
本发明公开了通式(I)所示的2，4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，其中，R是C1-6直链或支链烷基或者取代的C1-6直链或支链烷基、或者C3-6环烷基、或者芳基或取代的芳基、或者杂芳基。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)、人结肠癌(HT29、HCT-116)和人宫颈癌(HeLa)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。

公开日2012年3月28日申请日期2011年9月1日优先权日2011年9月1日

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