专利名称：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐的结 ...的制作方法毛细血管能达到几乎人体的所有组织并且供给组织氧气和营养素以及清除废物。 在通常的条件下，沿着毛细血管的内皮细胞不分裂，并且因此在成年人中毛细血管通常在 数量或大小上不会增加。但是，在某些正常条件下，例如当组织受损或在月经周期的某些部 分，毛细血管开始快速增殖。从预先存在的血管中形成新的毛细血管的过程被称为血管生 成或新血管形成。参见Folkman，J. Scientific American 275，150-154(1996)。创伤愈合中 的血管生成是成年人生命中病理生理学的新血管形成的一个实例。在创伤愈合中，增生的 毛细血管提供氧气和营养素的供给，促进肉芽组织并且帮助废物清除。愈合过程结束之后， 毛细血管正常退化。Lymboussaki，A. “Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults， and in Tumors，，Academic Dissertation， University of Helsinki， Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute，(1999)。血管生成在癌细胞的生长中也发挥重要作用。已知一旦癌细胞巢达到一定大小 (大约直径在1至2mm)，当扩散不足以提供癌细胞足够的氧气和营养素时，癌细胞必须发展 血液供给以使肿瘤长得更大。因此，抑制血管生成被期待能阻止癌细胞的生长。受体酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，其调节发育细胞的生长和分化、成年人组织 的重建和再生。Mustonen, T.等人，J. Cell Biology 129,895-898(1995) ；van der Geer， P.等人Ann Rev. Cell Biol. 10，251-337 (1994)。已知被称为生长因子或细胞因子的多肽 配体是活化的RTK。信号RTK涉及配体结合和受体外部区域的构象改变，导致其二聚体形 成。 Lymboussaki，A· "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors inEm bryos, Adults, and in Tumors，，Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) ；Ullrich, A.等人，Cell 61,203-212(1990)。配体与 RTK 的结合导致 在特别的酪氨酸残基上发生受体转磷酸化以及随后细胞质底物的磷酸化的催化区的活化。 Id。FLT-3是属于PDGF受体家族的受体酪氨酸激酶，其在大部分患者的急性髓性白血 病(AML)细胞上表达并且可以以野生型存在或具有在构成上能导致活性激酶功能的活化 突变。内部串联重复(ITD)突变在约25%的AML患者中表达并且与AML患者的预后不良有 关。Levis, Μ.等人，Blood99，11 ;2002。c-Kit是属于PDGF受体家族的另一种受体酪氨酸激酶并且通常在定向造血干细 胞、肥大细胞和生殖细胞中表达。c-Kit的表达与许多癌症有关，所述的癌症包括肥大细胞 白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、胃肠道基质瘤、急性髓性白血病(AML)、神经母细胞瘤、 黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Heinrich, M. C.等人，J. Clin. One. 20，61692-1703，2002 (综述文 章)；Smolich, B. D.等人，Blood，97，5 ;1413_1421。c-ABL是一种酪氨酸激酶，其最初是从埃布尔森鼠白血病病毒的基因组鉴定出来 的癌基因产物。约90%的慢性髓性白血病(CML)、20-30%的急性淋巴细胞白血病(ALL)和 约的急性粒细胞白血病(AML)在染色体9和22间存在相互易位。这种易位导致‘费城’ 染色体并且是嵌合BCR/ABL转录体表达的原因。FGFR3是与多种癌症有关的酪氨酸激酶。成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)是IV 类受体酪氨酸激酶。在约15-20%的多发性骨髓瘤患者中由于W4，14)的易位使得FGFR3失 调。这种易位导致功能FGFR3的表达，而功能FGFR3能对例如骨微环境中的FGFl应答。在 某些情况中，已经鉴定出能使FGFR3配体独立的活化突变。已经发现这些活化的FGFR3突变 导致Ras样肿瘤进程并且证据表明相似的信号传导途径被使用(Chesi等人，Blood 2001， 97,729-736)。CSF-I (集落刺激因子-1)及其受体巨噬细胞CSFR-I (Fms)是巨噬细胞增殖和分化 以及胎盘发育所需要的。它是在妊娠和乳腺泌乳期间表达的。CSFRl的异常表达与乳腺癌 患者的晚期和预后不良有关。C-Met是结合HGF (肝细胞生长因子)的受体酪氨酸激酶。C-Met与多种肿瘤的肿 瘤发生、肿瘤进程和转移有关，所述的肿瘤包括结肠癌、多发性骨髓瘤、小和非小细胞肺癌 以及肾细胞癌。在多种癌症中发现C-Met存在突变、扩增和过表达。RTK的两个亚家族对于血管内皮是特别的。这包括血管内皮生长因子(VEGF) 亚家族和Tie受体亚家族。V类RTK包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。Siibuya， Μ.等人，Oncogene 5,519-525(1990) ；Terman, B.等人，Oncogene 6,1677-1683(1991)； Aprelikova, 0.等人，Cancer Res. 52，746-748 (1992)。VEGF亚家族的成员被描述为能诱导血管通透性和内皮细胞增殖以及进一 步被鉴定作为血管生成与血管发生的主要诱导物。i^errara，N.等人，Endocrinol. Rev. 18,4-25(1997)。已知 VEGF 特异性结合包括 VEGFR-I 和 VEGFR-2 的 RTK。DeVries, C.等人，Science 255,989-991 (1992) ；Quinn, Τ.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 90， 7533-7537 (1993)。VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖并且在体外和体内都能诱导血管生成。Connolly, D.等人.，J. Biol. Chem. 264，20017-20024 (1989) ；Connolly, D.等人·，J. Clin. Invest. 84,1470-1478 (1989) ；Ferrara, N.等人，Endocrino. Rew. 18,4-25(1997) ；Leung, D.等人，Science 246，1306-1309 (1989) ；Plouet, J.等人，EMBO J 8，3801-3806 (1989)。因为已知血管生成对于癌症生长是至关重要的并且受到VEGF和VEGF-RTK的控 制，因此进行了实质性的努力来开发VEGF-RTK的拮抗剂的治疗方法，从而抑制或延缓血管 生成并且有希望干扰或阻止肿瘤增殖。III类RTK的特征在于包含五个免疫球蛋白样结构域的胞外区和分裂的酪氨酸激 酶结构域。被式I化合物抑制的某些III类RTK包括但不限于KIT、FMS、FLT3、PDGFRa和 PDGFR β。IV类RTK在其胞外区包含三个免疫球蛋白样结构域。例如，FGFR是被式I化合物 抑制的IV类RTK。被式I化合物抑制的V类RTK的实例包括但不限于VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3。由于抑制多种RTK，其它配体刺激的细胞功能被阻断，包括下游信号分子的活化、 细胞增殖和生存。用作特别的RTK抑制剂的试剂除了试剂的抗血管生成活性之外能有效用 于扩散的疾病和白血病以及实体瘤的治疗。即例如WO 01/60814中描述的那些化合物(其 在不同的RTK和PTK中具有宽范围的活性)是抗血管生成试剂和抗肿瘤试剂。多发性骨髓瘤(MM)是恶性B细胞疾病，其特征在于骨髓(BM)中克隆浆细胞的 累积以及溶骨的骨损伤。支持疗法中自体干细胞移植(ASCT)和发展对于该疾病和长期 存活具有重要影响。Attal，M.等人，N. Engl. J. Med.，1996 ；335 :91-97 ；和 Barlogie, B.等人，Blood，1997 ;89 :789-793。但是，患者常常会复发，并且匪仍是世界范围内不治 之症。匪中非随机染色体易位的鉴定促使有效预后工具的发展以及新的分子靶标的鉴 定。几乎半数MM患者过表达公认的癌基因，该癌基因被五个再生免疫球蛋白H(IgH)易位 (llql3(细胞周期蛋白 Dl)、6p21(细胞周期蛋白 D3)、4pl6 (FGFR3 和 MMSET)、16q23 (c-maf) 和 20qll(mafB))中的一个易位失调。Kuehl，W. Μ.等人，Nat Rev Cancer, 2002 ；2 :175-187 ； ^P Avet-Loiseau, H.等人，Blood，2002 ；99 :2185-2191。在MM的发展中这些易位可能代表 早期并且可能的原始活动。最近，已经越来越清楚这些特别的IgH易位给予预后的重要意 义。特别是在约20%患者中发生的W4;14)易位对于匪来说预示着特别的预后不良，并 且对 ASCT 没有明显的治疗益处。Fonseca, R.等人，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J. J.等人，Blood，2003 ；101 :1520-1529 ；Moreau,P.等人，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang, H.等人·，Br. J. Haematol, 2004 ；125 :64_68。因此，对于这些患者需要新的治疗方 法。t(4 ； 14)易位是罕见的，因为它能失调两种可能的癌基因deH4)的匪SET和 der (4)的 FGFR3。Chesi, M.等人，Nat. Genet.，1997 ；16 :260-265 ；和 Chesi, M.等人， Blood, 1998 ；92 :3025_3034。还不清楚这些基因中的一个或两个的失调作用对于匪的 发病机制是否是至关重要的，但是数个证据线支持FGFR3在肿瘤发生和进程中发挥作用。 WT FGFR3 (RTK)的活化促进骨髓瘤细胞的增殖和存活，并且在造血小鼠模型中转化很弱。 Plowright, Ε. E.等人，Blood，2000 ；95 :992-998 ；Chesi, M.等人，Blood，2001 ；97 :729-736 和 Pollett，J. B.等人，Blood，2002 ；100 :3819_3821。随后在某些 MM 中获得 FGFR3 活化的 突变与晚期骨髓瘤的进程有关并且在数个试验模型中转化很强。Chesi，Μ.等人，Blood,2001 ；97 :729-736 和 Li, Z.等人，Blood, 2001 ；97 :2413_2419。体外研究表明 FGFR3 能给 予化学抵抗力，临床数据支持这一观察，该数据证明了对常规化疗差的响应以及t G ;14) MM 患者缩短的生存中值。Fonseca, R.等人，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J.J.等 人，Blood，2003 ；101 :1520-1529 ；Moreau, P.等人，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang, H.等人，Br. J. Haematol, 2004 ；125 :64_68。这些发现表明FGFR3的异位表达在骨髓瘤的肿 瘤发生中可能发挥重要(虽然不是唯一的)作用，因此将该RTK作为基于分子疗法的靶标。在t G ；14)匪患者中抑制FGFR3能诱导细胞毒响应，该响应说明了尽管在衍生 自末期患者的这些细胞中遗传变化的复杂性，但是这些细胞仍然取决于FGFR3信号传导。 Trudel, S.等人，Blood, 2004 ；103 :3521-3528 ；Paterson, J. L.等人，Br. J. Haematol, 2004 ； 124 :595-603 ；和 Grand，Ε. K.等人，Leukemia, 2004 ；18 :962_966。这些观察与人恶性肿 瘤范围内的受体酪氨酸失活的结果一致，其中临床上的成功已经获得证明并且促进临床 开发FGFR3抑制剂用于这些预后不良患者的治疗。Druker, B. J.等人.，N. Engl. J. Med.， 2001 ；344 :1031-1037 ；Demetri, G. D.等人，N. Engl. J. Med.，2002 ；347 :472-480 ；Slamon, D. J.等人·，N. Engl. J. Med. 2001 ；344 :783-792 ；禾口 Smith, B. D.等人·，Blood, 2004 ；103 3669-3676 ο特别是某些喹啉化合物表现出可用作蛋白激酶抑制剂。喹啉抑制剂的实例是 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮及其互 变异构体和盐，其结构如式I提供的。该化合物及其盐(包括单乳酸盐)的用途和制备在 美国系列号10/982，757、10/982，543、10/706，328和10/644, 055中描述，将每个的全部内 容并入本文作为参考。相关化合物是美国专利号6，605，617,6, 774，237和6，800, 760的目标，将每个的全部内容并入本文作为参考。本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶和其它形式。具体而言，本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的非水合物结晶形式、包含它们的固体药物制剂以及使用方法。本发明还涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶水合物、包含它们的药物制剂以及与其有关的使用方法。本发明还涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶溶剂化物。