[4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1h-吡咯并吡啶-基)-甲酮及其合成的制

G.B.波利, G.T.斯托克洛萨, P.W-K.舒姆, T.R.尼杜扎克, Y.M.乔伊-斯莱德斯基, 赵志城

2012年11月7日

2010年12月13日

2009年12月23日

赛诺菲

A61P11/06GK102770431SQ201080064118

氨基 甲基

1.式⑴的化合物2.如权利要求I所述的化合物，其中R1或R2为氢或R1和R2为氢3.如权利要求I所述的化合物，其中R3为氢或氰基4.如权利要求I所述的化合物，其中Ar包括苯基； R1和R2都为氢； R3为氢；且 为单键5.式Ia的化合物6.如权利要求5所述的化合物，其中R1或R2为氢或R1和R2为氢7.如权利要求5所述的化合物，其中R3为氢或氰基8.如权利要求5所述的化合物，其中 R1和R2都为氢； R3为氢；且9.如权利要求5所述的化合物，其中 R1和R2都为氢； R3为氢;10.如权利要求I所述的化合物，其选自 [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-7-甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-氯-I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-甲基-1-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(I-苯こ基-IH-吡咯并[3，2-b]吡唆-3-基)-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7- (2-甲氧基こ氧基)-I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-吡咯烷-I-基こ基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮，[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-哌啶-I-基こ基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲酮， [4- (3-氨基甲基-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-甲酮， [4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-b] 吡啶-2-基]-甲酮，以及 [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-甲酮11.如权利要求I所述的化合物，其选自 [4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(I-苯こ基-IH-吡咯并[3，2-b]吡唆-3-基)-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-7-甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7- (2-甲氧基こ氧基)-I-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-氯-I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮，以及 [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-甲基-1-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮12.如权利要求I所述的化合物，其选自 [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-(I-苯こ基-IH-吡咯并[3，2-b]吡唆-3-基)-甲酮； [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮； [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[I-(2-甲氧基-こ基)-7-甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮； [4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-氯-I- (2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-甲酮； [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-甲酮；以及 [4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-I-基]-[7-甲基-1-(2-甲氧基-こ基)-IH-吡咯并[2, 3-c]卩比唳-3-基]-甲酮13.药物组合物，其含有在药学上可接受的载体之中的一种或多种如权利要求I所述的式I的化合物14.药物组合物，其含有一种或多种如权利要求I所述的式I的化合物以及ー种或多种用于治疗炎性疾病的其他医药活性化合物15.如权利要求14所述的药物组合物，其处于药学上可接受的载体之中16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述的ー种或多种其他医药活性化合物选自己知的抗炎剂17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的ー种或多种其他医药活性化合物选自已知的治疗气道发炎的化合物18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的ー种或多种其他医药活性化合物选自已知的治疗关节发炎的化合物19.通过给药一种或多种如权利要求I所述的式I的化合物来治疗和/或预防炎性疾病的方法20.通过给药一种或多种如权利要求I所述的式I的化合物以及药学上可接受的载体治疗和/或预防炎性疾病的方法21.通过给药一种或多种如权利要求I所述的式I的化合物、已知的抗炎剂和药学上可接受的载体治疗和/或预防炎性疾病的方法

本发明提供具有类胰蛋白酶抑制活性的新且有用的化合物及其中间体，含有此类化合物的药物组合物，以及治疗患有可通过给药类胰蛋白酶抑制剂而改善的某种病症、疾病或障碍(包括但不限于，例如哮喘和其他炎性疾病)的患者的方法