专利名称:氨基醇衍生物及其治疗活性的制作方法氨基醇衍生物及其治疗活性本发明涉及含有含氮杂环基的氨基醇衍生物,其具有针对羰基化合物的代谢淬灭活性。现有技术氧化损伤对引发包括衰老、炎性疾病、糖尿病、心血管疾病和神经变性过程在内的各种病理生理过程的影响得到了一致的承认。负责氧化损伤的主要分子机制是公知的,诸如由自由基反应性氧物质引起的对蛋白质、脂类和核酸的结构损伤,以及改变的细胞氧化还原状态[Halliwell B,Gutteridge JM.生物学和药物中的自由基(Free Radicals inBiology and Medicine) (2001)Oxford Science Publications,第 3 版]。 现还明确了由酮/醛官能表征的一些脂类氧化产物作为重要的细胞毒性氧化介质起作用,诱导生物分子的不可逆的结构改变,导致细胞功能的改变[Uchida K. FreeRadic. Biol. Med. 2000; 28:1685-96. ;Poli G.等,IUBMB Life. 2000; 50:315-21]。所研究的羰基化合物包括多不饱和脂肪酸的氧化产物,包括a,P -不饱和醛,诸如 4-轻基-反式-2-壬烯醒(HNE)和丙烯醒(ACR) [Esterbauer H.等,Free Radic. Biol.Med. 1991;11:81-128]。已应用单克隆和多克隆抗体证实了不饱和醛参与具有氧化基础的各种病理过程[Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003;42:318-43.]。具体地,已在摧患糖尿病、动脉粥样硬化、肌营养不良、风湿性关节炎、脑缺血和神经变性疾病诸如阿尔茨海默病和帕金森病的患者的活检和尸检组织中鉴定了 HNE和丙烯醒与蛋白质之间的加合物[Uchida K. Prog. LipidRes. 2003; 42:318-43. ; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:281-91. ; Zarkovic N. Mol.Aspects Med. 2003; 24:293-303. ;M. Carini 等,在 “Redox Proteomics: from ProteinModifications to Cellular Dysfunction and Diseases,,中(编辑 I. Dalle-Donne, A.Scaloni,和 A.Butterfield) ;Wiley InterScience Books from John Wiley &Sons (2005)]。已在分子水平证实了 HNE在各种疾病中作为病原因子的作用,例如包括纤维化[Chiarpotto AND.等,Biofactors. 2005; 24 (1-4) : 229-36]、糖尿病肾病[Furfaro AL.等Biofactors. 2005; 24 (1-4) : 291-8]、动脉粥样硬化进程[Leonarduzzi G.等,Mol NutrFood Res. 2005Nov; 49 (I I) : 1044-9]以及神经变性疾病[Zarkovic K. Mol Aspects Med. 2003Aug-0ct;24(4-5):293-303]。因此证明了羰基产物,尤其是反应性羰基产物诸如HNE,是开发具有羰基淬灭活性的新类型的生物活性分子的重要靶标。这一兴趣清楚地得到了许多描述具有羰基淬灭活性的化合物,尤其是与肌肽相关的特定二肽化合物的文章和专利的证实[Hipkisss A. R.,J. Alzheimer’ sDis.2007,11,229-240;Guiotto A.等 Curr. Med. Chem.2005,12,2293-2315;VistoliG.等,Chem. Med. Chem. 2009,4,1-10]。发明描述本发明涉及含有氮杂环部分的氨基醇衍生物,已证实其具有阻断氧化性脂质胁迫的次级产物的有趣活性,尤其是对不饱和醛如丙二醛和羟基壬烯醛的那些,这些不饱和醛对许多慢性疾病的发生的作用是已知的,所述疾病诸如神经变性疾病、慢性炎症疾病、心血管疾病以及糖尿病并发症和白内障。本发明的化合物从内源性二肽L-肌肽开始研究,所述L-肌肽存在于一些人体组织中并且其在体外淬灭不饱和羰基化合物的活性是公知的,已经证实在淬灭模式羰基化合物中本发明化合物出人意料地具有比该二肽更强的活性,并且如果与该模式化合物相比时具有极高的代谢稳定性,这使得它们适用于在所有与反应性羰基化合物的存在相关的疾病中的治疗用途。本发明还涉及所述化合物在制备治疗或预防所述疾病的药物中的用途。本发明的化合物具有通式I本发明涉及通式(I)的氨基醇衍生物。这些衍生物具有令人感兴趣的活性,它们阻断脂质氧化胁迫的次级产物,因此适合于所有与存在反应性羰基化合物相关的疾病的治疗应用。
氨基醇衍生物及其治疗活性制作方法
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