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7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方

  • 专利名称
    7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方
  • 发明者
    吕志涛, 姚松芝, 宋文同, 谢鸿霞, 郭振兴
  • 公开日
    2012年10月3日
  • 申请日期
    2012年6月18日
  • 优先权日
    2012年6月18日
  • 申请人
    山东诚创医药技术开发有限公司
  • 文档编号
    C12P35/02GK102703559SQ20121020066
  • 关键字
  • 权利要求
    1.7^-氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,其特征在于包括如下步骤 ①制备70 -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物将苯酚及7 P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中,保温反应完全后,加入析晶溶剂进行析晶,得到7 P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物2.根据权利要求I所述的7P -氨基-3- [4- (I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,其特征在于步骤①中7 P -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物与苯酚的质量体积比为10. 5-53.根据权利要求I所述的7^ -氨基-3- [4- (I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,其特征在于步骤①中所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的任一种,苯酚与析晶溶剂的体积比为I 5-154.根据权利要求I所述的7^ -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,其特征在于步骤①中所述的保温反应温度为40-60°C,反应时间为3-5小时,析晶温度为0-20°C5.根据权利要求I所述的7P -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,其特征在于步骤②中所述的氨水浓度为5%,7 P -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物与缓冲盐溶液的质量体积比为14-8 ;固定化青霉素酰化酶与7 0-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物的质量比为6.根据权利要求I所述的7 ^ -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,其特征在于包括下述制备步骤 ①制备7P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4- (I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物将60L苯酚加入反应容器中,搅拌下加入30kg 7 0 -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物,45-50°C下保温反应3小时至反应完全,加入乙酸乙酯600L,搅拌I小时,然后降温到0_5°C,搅拌析晶I小时,过滤,用乙酸乙酯洗漆,在40°C下真空干燥8小时,得到7 0-[(苯乙酰)氨基]-3- [4- (I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物23kg ; ②制备7^ -氨基-3-[4-(I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物将23kg7 P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]_3_头孢烯-4-羧酸碘化物和138L pH为7.8的磷酸缓冲液加入反应器中,搅拌下用5%氨水调pH为8. (T8. 5,加入15. 3kg固定化青霉素酰化酶,升温至25-30°C开始反应,用5%氨水调PH为8. 0-8. 5至反应完全,过滤,用磷酸缓冲液洗涤水解酶,滤液降温至0-5°C,再用盐酸调PH为I. 3-1. 5,继续搅拌析晶I小时,过滤,水洗,在40°C下真空干燥8小时,得到7 P -氨基-3-[4-(I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物15. 3kg
  • 技术领域
    本发明涉及药品,是一种氛基_3_ [4- (I-甲基_4_卩比卩定鐵)-2-喔唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法7 P -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]_3_头孢烯_4_羧酸盐酸化物是头孢洛林酯的关键中间体,头孢洛林酯属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药主要用于治疗细菌性肠炎、急性细菌性皮肤感染和各种皮肤组织感染等。由于该药为日本武田制药公司开发,美国一家公司于2010年10月才获权上市销售,因此,对于头孢洛林酯的中间体公开的技术内容较少,虽然,在期刊及膦酰基头孢烯化合物专利中公开了部分内容,但是, 其收率较低,一般在65%左右,由于反应条件要求较高,使制备成本较高,并且其纯度也较难达到较高标准,所以较难工业化生产,导致头孢洛林酯药的售价高,给患者带来较大的经济负担。
本发明的目的是,提供一种7 @ -氨基-3-[4-(1_甲基-4-吡啶鎗)-2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,使其反应温和,生产成本低。本发明为实现上述目的,通过以下技术方案实现7@_氨基-3-[4-(1_甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,包括如下步骤 ①制备70 -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3_头孢烯-4-羧酸碘化物将苯酚及7 P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4- (I-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中,保温反应完全后,加入析晶溶剂进行析晶,得到7 P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物本发明提供了一种7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法,步骤如下①制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物将苯酚及7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中后加入析晶溶剂进行析晶,得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物;②制备7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物将7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物加入盐溶液中,酶水解后酸化析晶,得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物。本发明反应温和,生产成本低。


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