专利名称：用于制备5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法用于制备5-氨基或取代的氨基1, 2, 3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法其它申请的交叉参考本申请为2009年9月4日提交的美国专利申请12/584，448的部分继续申请，在此将其全部引入本文作为参考。1.发明领域本发明涉及5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物(在本文中称作羧胺三唑(carboxyamidotriazole)或CAI)的新化合物，本发明涉及5_氨基或取代的氨基1，2，3-三唑乳清酸盐及其被取代的衍生物的制剂，(具有特定的基础结构(base)酸比例，CTOs)，本发明涉及5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑乳清酸盐及其被取代的衍生物和乳清酸的制剂，(具有特定的基础结构酸比例，CAOs)，以及涉及制备上述物质更为安全的方法，该方法通过使用稳定的，更为高效的以及更安全的原料来合成中间体叠氮化物材料，该叠氮化物材料在CAI，以及乳清酸盐制剂CTO和CAO的合成途径中是必须的。更具体来说，本发明涉及5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物(polymorph)。进一步更具体地，本发明涉及新5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑乳清酸盐(CTOs，其具有范围为1:广1:4的最佳基础结构酸比例)，以及以1:广1:4的最佳基础结构酸比例的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物和乳清酸(CAO)的制剂，本发明涉及利用上述物质控制和治疗疾病，所述疾病包括但不限于实体癌、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病、AIDS以及依赖异常信号转导和增殖的疾病。2.本发明处于开发5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑(CAI)及其被取代的衍生物的新多晶型物，开发5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其被取代的衍生物的乳清酸盐，以及开发5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其被取代的衍生物和乳清酸的制剂(以基础结构酸的最佳比例)的领域。本发明的目的在于开发5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物，以改善化学、生物、药物代谢动力学以及毒物代谢动力学性质并改善治疗性质，包括但不限于抗癌活性、抗转移活性、钙介导信号转导、抗血管生成、抗-PI3、抗-C0X2、细胞凋亡、下调节慢性髓细胞样白血病中的BCR-ABL蛋白、调节HIV LTR转录或抗-VEGFl性质。在1986年，证实了 5-氨基或取代的氨基1，2，3_三唑化合物及其被取代的衍生物具有抗球虫活性。美国专利No. 4，590，201(授权给R.J. Bochis等人，1986)描述了制备5-氨基-1- -[4-氯苯甲酰基]_3，5- 二氯苄基)_1，2，3-三唑-4甲酰胺(L651582或CAI)的方法，该方法包括使用了叠氮化钠合成途径中的重要中间体，3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基叠氮化物。随后，证实了 L651582或CAI抑制选定的信号转导途径，包括涉及钙内流、释放花生四烯酸、以及产生肌醇磷酸类的那些途径。美国专利5，359，078 (授权给E. C. Kohn等人，1994)。在此使用的“L651582”表示在现有技术中描述的L6515182、CAI、羧胺三唑、NSC 609974 或 995 19-84-3。美国专利No. 5，912，346 (授权给 F. Wehrmann, 1999)随后揭示了 L651582 的无机和有机盐，以及具体地描述了制备L651582乳清酸盐的方法。通过美国专利No. 4，590，201中描述的方法制备了 L651582。通过质子NMR确认L651582 乳清酸盐的比例为2:1(基础结构酸)，以及具有234-235° C的熔点。如上所述，利用在乙醇中的中间体3-(4-氯苯甲酰基)-4-氯苯甲酰基溴化物和叠氮化钠来进行中间体3- (4-氯苯甲酰基)-4-氯苄基叠氮化物的合成。美国专利No5，912，346描述了在大鼠的雄激素非依赖性Dunning R-3227-AT-1前列腺癌模型中，与相当剂量的L65 1 582的相比，L65 1 582乳清酸盐(CAI乳清酸盐，基础结构酸，2:1)改善的抗肿瘤活性。羧胺三唑、L651582、CAI、NSC 609974、或99519_84_3，作为钙介导信号转导的抑制剂，是首先被发现的一种细胞增殖抑制信号抑制性抗癌药物。在美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)，在罹患I期、II期、III期实体癌的患者中试验了上述药物。但是，NCI终止了 L651582的研发，因为其无法在人体实验中证实是有效的和/或受差的生物利用度、严重的胃肠毒性、神经毒性的影响，并且耐受性的问题也妨碍了利用最佳剂量去获得治疗效果。在临床研究中使用了 PEG-400中的L651582微粒化制剂的胶囊以改善该药物的生物利用度。Kohn EC 等人，Clinical Cancer Res 7:1600-1609(2001)；Bauer KS 等人，Clinical Cancer Res 5:2324-2329(1999) ；Berlin J 等人，J Clin One15:781-789(1997) ；Berlin J 等人，Clinical Cancer res 8:86-94(2002) ；Yasui H 等人，J Biol Chem 45:28762-28770(1997) ；Alessandro R 等人，J Cell Physiol 215:111-121(2008)。因此，在美国专利No. 5，912，346中描述的L651582乳清酸盐(基础结构酸2:1)代表了再利用该有利用前景的药物的有潜力的方式，通过基于临床前研究，改善L651582的效率。但是，根据美国专利No 5，912，346描述的方法，在放大以大量制备L651582乳清酸盐比例)的方法中遇到了问题。8本发明公开了5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物，羧胺三唑的乳清酸盐，比例为1:1~1:4(基础结构:酸)三唑和乳清酸的制剂，以及本发明公开了制备上述物质的更为安全的方法。所述化合物用于控制和治疗下述疾病，所述疾病包括但不限于实体癌、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病、AIDS以及依赖异常信号转导的疾病。制备乳清酸盐制剂的经改善的方法使用了稳定的、有效的、以及更安全的起始叠氮化物中间体材料用于羧胺三唑的新多晶型物的合成。