2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁
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专利名称:2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁酯 ...的制作方法2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁酯的二糖精盐、二富马酸盐、二-(1-羟基-萘-2-甲酸)盐和单苯甲酸盐本申请涉及嘧啶衍生物的盐、含有其的药物组合物及其在治疗中的用途。免疫系统由先天性免疫和获得性免疫构成,两者共同作用以保护宿主免受细菌引起的感染。已经显示的是,先天性免疫可以通过在免疫细胞表面表达的toll样受体 (toll-like receptor, TLR)来识别保守的病原体相关分子模式。对侵入的病原体进行识别,然后触发细胞因子的产生(包括干扰素α (IFNci),上调吞噬细胞上的共刺激分子,由此调节T细胞的功能。因此,先天性免疫与获得性免疫紧密相关,且可以影响获得性反应的发展和调节。TLR是I型跨膜受体家族,其特征在于NH2末端的富含亮氨酸的胞外重复结构域 (LRR)和COOH末端的胞内尾部,所述尾部含有称为Toll/IL-Ι受体(TIR)同源性结构域的保守区域。该胞外结构域含有可变数目的LRR,其被认为参与配体结合。迄今已经在人类和小鼠中描述了十一种TLR。它们在配体特异性、表达方式和它们可以诱导的靶标基因方面彼此不同。已经开发了通过TLR发挥作用的配体(也称为免疫应答调节剂(IRM),例如在美国专利4689338中所述的咪唑并喹啉衍生物,其包括治疗生殖器疣的咪喹莫特(Imiquimod), 和在WO 98/01448和WO 99/28321中所述的腺嘌呤衍生物。W02009/067081描述了一类具有免疫调节性质的通过TLR7发挥作用的嘧啶衍生物,其可用于治疗病毒性疾病或者变应性疾病和肿瘤。2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸 4_( 二甲基氨基)丁酯和其某些盐描述于2008年11月21日提交的国际专利申请号PCT/ SE2008/051334(公开号 W02009/067081)的实施例 57 中。在药品的配制过程中,使药品(活性物质)为其能够被便利地操作和处理的形式是重要的。不仅从获得用于制备药品本身的商业上可行的制备方法的角度来看,而且从随后制备包括活性物质和适合辅料的药物制剂的角度来看,这都是重要的。因此,活性物质的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性物质,以及含有活性物质的制剂,应当能够有效地储存可观的时间期间,而活性物质的物理化学特征(例如化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有显示出任何显著的变化。此外,如果将活性物质结合至用于肺部(例如通过干粉吸入器(诸如 Turbuhaler 装置))给药的制剂中,期望的是,能够容易地对活性物质进行微粒化以产生具有良好的流动性质并包括高的细颗粒级分(即其中活性物质颗粒具有小于或等于 1(^!11(微米)的质量中位直径(MMD)的级分)的粉末。这样的级分能够被运送至肺的深处,从而活性化合物的吸收更快和更多。典型地,本领域的技术人员将会理解,如果药品能够容易地以稳定的形式(诸如稳定的晶体形式)获得,可提供在操作的容易性、制备的容易性和合适的药物制剂的储存期限延长和更可靠的溶解度特征方面的优点。现在已经令人惊奇地发现可制备与游离碱化合物相比具有改善的物理化学性质的2-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁酯的某些盐,所述盐能够配制在用于鼻腔/肺部给药的干粉制剂中。2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_( 二甲基氨基)丁酯的结构(下文用“化合物(I)”)如下所示本发明提供了2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁酯(化合物(I))的盐,含有其的药物组合物及其在治疗中的用途。
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