氮杂环螺衍生物制作方法

丹尼尔·洪齐格, 坦贾·舒尔兹-加施, 奥理莉亚·康特, 斯坦利·韦尔泰梅, 维尔纳·奈德哈特, 让·阿克曼, 马蒂亚斯·内特科文

2012年8月15日

2010年11月26日

2009年12月1日

霍夫曼-拉罗奇有限公司

A61P3/10GK102639533SQ201080054381

杂环 衍生物

1.式⑴的化合物2.根据权利要求I的化合物，其中 R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代烷基、环烧基、齒代烧基、轻基、烧氧基、轻基烧氧基、烧氧基烧氧基和齒代烧氧基，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代； R2是氢、烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烧基被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代烧基、环烧基、齒素、齒代烧基、轻基、烧氧基、轻基烧氧基、烧氧基烧氧基和齒代烧氧基；R3 是-R4、-C (OH) R5R6 或-C (0) NR7R8 ； R4是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代烧基、环烧基、齒素、齒代烧基、轻基、烧氧基、轻基烧氧基、烧氧基烧氧基和齒代烧氧基； R5和R6中的一个是氢、烷基或环烷基，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代烧基、环烧基、齒素、齒代烧基、轻基、烧氧基、轻基烧氧基、烧氧基烧氧基和齒代烧氧基; R7和R8中的一个是氢、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧基烷基，而另一个是烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烧基被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代烧基、环烧基、齒素、齒代烧基、轻基、烧氧基、轻基烧氧基、烧氧基烧氧基和齒代烧氧基； 或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、吗啉基或硫代吗啉基； n是零或I ; 或其药用盐3.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自环烷基和卤代烷氧基的一至三个取代基取代，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代4.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自环烷基的一至三个取代基取代5.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其中R3是-C(OH)R5R66.根据权利要求I至5中任一项的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代烧基、环烧基、齒素、齒代烧基、轻基、烧氧基、轻基烧氧基、烧氧基烧氧基和齒代烧氧基7.根据权利要求I至6中任一项的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自卤素的一至三个取代基取代8.根据权利要求I至7中任一项的化合物，其中R3是-C(0)NR7R89.根据权利要求I至4或8中任一项的化合物，其中R7和R8中的一个是氢或烷基，而另一个是烷基、环烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自卤素和卤代烷基的一至三个取代基取代10.根据权利要求I至4或8和9中任一项的化合物，其中R7和R8中的一个是氢,而另一个是烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自卤素和卤代烷基的一至三个取代基取代11.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其中R4是苯基、苯基烷基或取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自卤代烷基的一至三个取代基取代12.根据权利要求I至11中任一项的化合物，其中R2是氢、烷基或苯基13.根据权利要求I至12中任一项化合物，其选自 2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(4-环丙基-苯基)-8-苯乙基-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮；2-(4-环丙基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(4-环丙基-苯基)-8-(I-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(4-环丙基-苯基)-8-[1-(3_三氟甲基-苯基)_乙基]-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； 2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-8-(I-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； 2-(4-环丙基-苯基)-8-(I-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮； 8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮； 2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺； 2-[2-(4_环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N，N-二乙基-乙酰胺； N- 丁基-2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-乙酰胺； 2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N-(4-三氟甲基_节基)-乙酸胺； 2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯基)-乙酰胺； 2- (4-环丙基-苯基)-8- (2-氧代-2-吡咯烷-I-基-乙基)-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； N-苄基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺； N-环己基-2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N-甲基-乙酰胺； 2-[2-(4_环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N_(3_甲氧基_丙基)-乙酰胺； N- 丁基-3- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-丙酰胺； 3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸_8_基]-N-(4-三氟甲基-苄基)_丙酰胺； 3-[2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯基)_丙酰胺； N-苄基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺； N-环己基-3- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N-甲基-丙酰胺； 2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮；8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； 2-[2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯、基)-丙酰胺； . 2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯基)_ 丁酰胺； N- 丁基-2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-丙酰胺； N- 丁基-2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-丁酰 胺； N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-2-苯基-乙酰胺； .2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-3-甲基-丁酰胺； . 2- (4-环丙基-苯基)-8- ((S) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； .2- (4-环丙基-苯基)-8- ((R) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； .2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮；.2- (4-环丙基-苯基)-8- [ (R) ~2~ (4-氣-苯基)~2~轻基-乙基]_2,8- _■氣杂_螺[4. 5]癸-I-酮； .8_ [ (R) ~2~ (3-氣-苯基)~2~轻基-乙基]~2~ (4-环丙基-苯基)-2,8- _■氣杂_螺[4. 5]癸-I-酮； . 2- (4-环丙基-苯基)-8-[2- (3,4- _■氣-苯基)~2~轻基-乙基]_2,8- _■氣杂_螺[4. 5]癸-I-酮；和 2- (4-环丙基-苯基)-8-[2- (2,4- _■氣-苯基)~2~轻基-乙基]_2,8- _■氣杂_螺[4. 5]癸-I-酮14.根据权利要求I至13中任一项的化合物，其选自 . 2-(4-环丙基-苯基)-8-(I-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸-I-酮； N- 丁基-2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-乙酰胺； . 2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N-(4-三氟甲基_节基)-乙酸胺； .2-[2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯基)-乙酰胺； .3-[2-(4-环丙基-苯基)-I-氧代-2,8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-三氟甲基-苄基)_丙酰胺； . 3-[2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯基)_丙酰胺；. 2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸+酮; .8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮； 2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-N- (4-氟-苯基)_丙酰胺； 2- [2- (4-环丙基-苯基)-I-氧代-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4. 5]癸_8_基]-3-甲基-丁酰胺； 2- (4-环丙基-苯基)-8- ((R) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸_1_酮；和 2- (4-环丙基-苯基)-8- [ (R) ~2~ (4-氣-苯基)~2~轻基-乙基]_2,8- _■氣杂_螺[4. 5]癸-I-酮15.一种用于制备根据权利要求I至14中任一项的化合物的方法，所述方法包括 a)在式(III)的化合物存在下，式(II)的化合物的反应；16.由根据权利要求14的方法制造的根据权利要求I至14中任一项的化合物17.用作治疗活性物质的根据权利要求I至14中任一项的化合物18.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求I至14中任一项的化合物和治疗惰性载体19.根据权利要求I至14中任一项的化合物在治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症中的用途20.根据权利要求I至14中任一项的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途21.用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的根据权利要求I至14中任一项的化合物22.一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求I至14中任一项的化合物23.如上文中所述的本发明