专利名称：杂环抗病毒化合物的制作方法杂环抗病毒化合物本发明提供了非核苷化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的首要原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 200032 :98-112)。世界卫生组织(WHO)估计全世界超过1. 7亿人(或约3%的世界人群)感染有单链核糖核酸(RNA) HCV (G. M. Lauer, B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001345 41-5 。HCV慢性感染患者的约五分之一最终将发展为肝硬化，具有相当大的发病率和死亡率，包括肝功能衰竭和肝细胞癌(T. J. Liang等人，Ann. Intern. Med. 2000132 :296-305 ； N. Engl. J. Med. 347 :975-982)。在美国，HCV 感染是肝移植的主要原因(indication) (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 ;http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/14768714)。HCV被归类为黄病毒科(Flaviviridae)的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的 hapaceiviruses (Rice, C. Μ. , Flaviviridae :The viruses and their replication (黄病毒科病毒及其复制)，Fields Virology,编者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley， Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一种含有大约9. 41Λ的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区 (UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放可读框和短3’ UTR组成。HCV的基因分析已经鉴定了六种主要基因型，它们的DNA序列具有超过30%的不同。已经区分出了 30多种亚型。在美国，约70%的被感染个体为Ia型和Ib型感染。Ib型为亚洲最常见的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ； J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，1型较2或3基因型对治疗具有更强的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 199188 :2451-2455 ；N. Kato 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 199087 :9524-9528 ； A. Takamizawa等人，J. Virol. 199165 :1105-1113)。病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白(C) 和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，由NS2-NS3域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3域中编码的丝氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，其帮助加工大多数的病毒酶，并且因此被认为对于病毒的复制和感染性非常重要。这些蛋白酶是前体多蛋白的特别区域裂解为成熟肽所需要的。非结构性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA-依赖性RNA聚合酶。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗 HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段已有综述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis.， 199919 5 ；Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 10 月:199980-85 ； G. Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 20033(3) :247-253 ；P. Hoffmann 等人，Exp. Opin. Ther. Patents200313 (11) :1707-1723 ；Μ. P. Walker 等人，Exp. Opin. investing.Drugs. 200312(8) :1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ； J. Ζ. Wu 禾口 Ζ. Hong, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033 (3) :207_219。利巴韦林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗多种DNA和RNA病毒包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology，2000，118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中，利巴韦林能够在40%的患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示出显著的毒性，并且已知会诱发贫血。威拉米定(Viramidine) 是一种能够在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化的利巴韦林前药。(J.Z.mi，Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。已经识别了两种不同类型的干扰素1型包括数种干扰素α和一种干扰素 β，2型包括干扰素Y。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，并且保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，并且当单独用于治疗丙型肝炎感染时， IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，并且只有10-15%表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出处同上)。目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是治疗幼小患者HCV的照顾标准。在 Μ-56%具有1型HCV的患者中，在治疗完成后M周，组合利巴韦林和PEG-IFN(infra)引起持续的病毒响应(SVR)，其被定义为不可检测的丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA) (Fried MW 等人，N. Engl. J. Med. 2002347 :975-982)。就 2 和 3 型 HCV 而言，SVR 达到 80% (Walker, 出处同上)。另外，PEG-IFN通过注射给药，并且PEG-IFN和RBV的血液和组织毒性使很多患者难以耐受治疗所需的很长时间(至多48周)。目前，对于复发或对PEG-IFN/RBV没有响应(无响应者)的患者而言，没有SOC治疗。如果世界范围内CHC疾病高发、目前SOC的高治疗失败率以及对于目前SOC的耐受力问题，对于这些患者群，改善和扩大治疗选择的医学需要基本满足不了。宿主防御的有效性被HCV破坏、避免和拮抗宿主免疫响应的能力所阻碍，不仅确保了继续的病毒感染，而且经常抵抗IFN治疗的抗病毒作用(M.Gale，Jr., Ε. Μ. Foy,Nature 2005. 436 :939-945)。因此，与目前的治疗选择相比，靶向病毒本身的策略可能改善治疗的结果。现在已经鉴别了一些作为抗-HCV治疗药物研发的有效的新的分子靶标，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。 RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防治疗，并且目前批准的仅用于对抗HCV的疗法有限。新的药用化合物的设计和研发是必需的。本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中本发明涉及丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c和R6如本文定义。本发明还公开了用于治疗HCV感染以及抑制HCV复制的组合物和方法。