抗病毒化合物的制作方法[0001]本申请是中国专利申请号201080029503.1 (PCT/US2010/034600)，申请日2010年5月12日，发明名称“抗病毒化合物”的分案申请。[0002]发明的优先权[0003]本申请要求2009年5月13日提交的美国临时申请61/177，972、2009年7月10日提交的美国临时申请61/224，745和2009年9月I日提交的美国临时申请61/238，760的优先权。这些申请各自的全部内容都被并入本文作为参考。[0004]发明背景[0005]丙型肝炎被认为是以肝脏疾病为特征的肝脏慢性病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物得到广泛应用并已经表现出有效，但是毒性和其它副作用限制了它们的应用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断分析。[0006]需要新的HCV治疗剂。
[0007]在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，所述化合物是如本文中描述的式⑴的化合物:
[0008]J-Y-J (I)
[0009]或其可药用盐、或其前体药物。
[0010]本发明还提供同位素富集的化合物，也就是在化合物的一个或多个位置包含富集的同位素的式I的化合物。
[0011]本发明还提供包括本发明的化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
[0012]本发明还提供用于治疗与HCV有关的病症的药物组合物。
[0013]本发明还提供另外包括干扰素或聚乙二醇化的干扰素的药物组合物。
[0014]本发明还提供另外包括核苷类似物的药物组合物。
[0015]本发明还 提供如下的药物组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、viramidine、左利巴韦林(Ievovirin)、L_核苷、和艾托立宾,且所述干扰素是α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素。
[0016]本发明还提供治疗与丙型肝炎有关的病症的方法，所述方法包括对个体给予包括治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。
[0017]本发明还提供抑制HCV的方法，包括对受与HCV活性有关的病况困扰的哺乳动物给予有效抑制HCV的量的本发明化合物。
[0018]本发明还提供本发明化合物用于医学疗法的用途(优选用于抑制HCV活性或治疗与HCV活性有关的病况)，以及本发明化合物用于生产药物的用途，所述药物用于抑制HCV或治疗哺乳动物的与HCV活性有关的病况。
[0019]本发明还提供合成方法和可用于制备本发明化合物的在本文中公开的新的中间体。一些本发明化合物可用于制备其它的本发明化合物。
[0020]在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其可药用盐或前体药物，用于丙型肝炎或与丙型肝炎相关的病症的预防或治疗。
[0021]在另一个方面中，本发明提供抑制样品中的HCV活性的方法，包括用本发明化合物处理所述样品。
[0022]在一个实施方案中，本发明提供具有得以改善的抑制性能或药代动力学性能的化合物，所述得以改善的抑制性能或药代动力学性能包括增强的对抗病毒耐药性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延长的体内有效半衰期。某些本发明化合物可具有更少的副作用、不那么复杂的给药方案、或具有口服活性。
[0023]发明详述
[0024]以下具体描述本发明的某些实施方案，其实例通过参考结构和式来举例说明。尽管结合罗列的实施方案描述了本发明，但是应该理解，其并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明意在涵盖由可包含在所述实施方案定义的本发明范围内的所有的备选方案、改进、和等价方案。
[0025]本发明化合物
[0026]本发明化合物排除 以前已知的化合物。然而，将以前不知道具有抗病毒性能的化合物用于抗病毒目的(例如，用于在动物中产生抗病毒效果)在本发明范围内。就美国而言，本文中的化合物或组合物排除预期落入35USC § 102或明显落入35USC § 103的化合物。
[0027]在本文中所述的化合物被不止一个相同标记的基团(例如“R1”或“A3”)取代时，应该理解为该基团可以相同或不同，即，每个基团是独立地来选择的。
[0028]“不存在” 一一些基团定义为使得它们可以不存在。在基团不存在时，它变为键连接体。本来连接于该不存在基团的两个基团通过键彼此连接。例如，在W不存在时，M与M键合。
[0029]“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的C1-C18烃。实例是甲基(Me，_CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1_ 丙基(n_Pr，n_ 丙基，-CH2CH2CH3)、2_ 丙基(i_Pr，异丙基，-CH(CH3)2) > 1- 丁基(n~Bu,正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2_ 甲基-1-丙基(1-Bu,异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2- 丁基(s-Bu,仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2_ 甲基 _2_ 丙基(t_Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH (CH2CH3) 2)、2-甲基-2- 丁基(-C (CH3) 2CH2CH3)、3-甲基-2- 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)、3_ 甲基 _1_ 丁基(-CH2CH2CH (CH3) 2)、2_ 甲基 _1_ 丁基(-CH2CH (CH3) CH2CH3) > 1-己基(-Ch2CH2CH2CH2CH2CH3)、2_ 己基(-Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3_ 己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4_ 甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3) (CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3- 二甲基-2- 丁基(_C (CH3) 2CH (CH3) 2)、3，3- 二甲基-2- 丁基
(-CH (CH3) C (CH3) 3，和环丙基甲基