专利名称：杂环脲衍生物及其使用方法抗生素抗性的演变可能导致当前可用的抗细菌剂对其失去效力的菌株，国际微生物学会对此继续表达极大关注。通常，细菌病原体可被分类为革兰氏阳性菌病原体或革兰氏阴性菌病原体。对革兰氏阳性菌病原体和革兰氏阴性菌病原体都具有效活性的抗生素化合物一般被认为具有广谱活性。本发明化合物被认为对革兰氏阳性菌病原体和某些革兰氏阴性菌病原体是有效的。由于一旦形成就既难于治疗又难以从医院环境中根除的抗性菌株的发展，因此革兰氏阳性菌病原体(例如，葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌 (Streptococci)和分枝杆菌(Mycobacteria))显得十分重要。此类菌株的例子是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus (MRSA))、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)以及多重耐药性屎肠球菌 (Enterococcus faecium)。用于治疗此类抗性革兰氏阳性菌病原体的最后手段的优选临床上有效抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽，伴有各种毒性(包括肾毒性)。此外最重要的是，对万古霉素和其他糖肽的抗菌抗性也开始出现。这种抗性正以稳定速度增强，使得这些药剂在治疗革兰氏阳性菌病原体时功效越来越小。现在也正出现对用于治疗上呼吸道感染的药剂 (例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯类)的不断提高的抗性，，这种上呼吸道感染也是由某些革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌(H. influenzae)和卡它莫拉菌(M. catarrhalis)) 导致的。因此，为了抵御普遍存在的抗多药物性生物体的威胁，需要不断研发新抗生素，特别是具有新型作用机制和/或含有新药效基团的那些抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞中DNA的拓扑状态的拓扑异构酶II型家族的一个成员(Champoux，J.J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369_413)。通过在 DNA 中引入瞬态双链断裂、催化链穿过断裂处以及重接DNA，II型拓扑异构酶使用来自腺苷三磷酸 (ATP)水解的自由能来改变DNA拓扑结构。DNA促旋酶是细菌的必需酶和保守酶，并且其在将负超螺旋引入DNA的能力方面在拓扑异构酶中是独特的。该酶由gyrA和gyrB编码的两个亚基组成，形成A2B2四聚复合物。促旋酶(GyrA)的A亚基参与DNA断裂和重接，含有在链穿过时与DNA形成瞬时共价键的保守酪氨酸残基。B亚基(GyrB)催化ATP的水解，与A 亚基相互作用将水解的自由能转化成酶的构象变化，使得链穿过和DNA重接。细菌中另一个保守和必需的II型拓扑异构酶，亦称拓扑异构酶IV，主要是负责分离复制时所产生的连锁的闭合环状细菌染色体。该酶与DNA促旋酶密切相关，且具有由与 Gyr A和Gyr B同源的亚基所形成的类似四聚体的结构。在不同菌种间，促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列同一性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞内DNA促旋酶和拓扑异构酶IV这两种把标的潜在能力；现有的喹诺酮类抗菌药正是如此 (Maxwell, Α. 1997,Trends Microbiol. 5 102-109)。DNA促旋酶是抗菌药(包括喹诺酮类和香豆素类)的充分确定的靶标。喹诺酮类 (例如环丙沙星)为广谱抗菌药，它抑制酶的DNA断裂和重接活性，捕获与DNA共价结合的 GyrA 亚基(Drlica, K.，和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377_392)。这类抗菌药的成员还抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的基本靶标随物种而异。虽然喹诺酮类是成功的抗菌药，但是在若干生物(包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)中，主要由于靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)突变而产生的抗性的问题越来越严重(Hooper，D. C.， 2002，The Lancet Infectious Diseases 2:530-538)。另外，作为化学药品类的喹诺酮类，受累于毒副作用，包括妨碍它们在儿童中使用的关节病(Lipsky，B. Α.和Baker，C. Α.， 1999，Clin. Infect. Dis. 28 =352-364)。另外，已援用心脏毒性的可能性(正如QTc间期延长所预示的一样)作为对喹诺酮类的毒性考虑。有数种已知为DNA促旋酶的天然产物抑制剂，与ATP竞争性结合GyrB亚基 (Maxwell, Α.禾口 Lawson，D. Μ. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283_303)。香豆素类是从链霉菌属(Str印tomyces spp)中分离的天然产物，其实例有新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素Al。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是，由于它们对真核生物有毒性，而且对革兰氏阴性菌的穿透力差，因此治疗实用性有限(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亚基的另一类天然产物类化合物是环噻利定 (cyclothialidines),它分离自菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis) (Watanabe, J.等人1994，J. Antibiot. 47 :32-36)。尽管环噻利定对DNA促旋酶具有效活性，但它是只对某些真细菌种表现出活性的弱抗细菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656_2661)。靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚基的合成抑制剂为本领域所知。例如，专利申请WO 99/35155中描述了含香豆素的化合物，专利申请号WO 02/060879中描述了 5，6_双环杂芳族化合物，专利申请WO 01/52845 (美国专利US 6，608，087)中描述了吡唑化合物。AstraZeneca也已公布了描述抗菌化合物的某些申请W02005/026149、 W02006/087544、W02006/087548、W02006/087543、W02006/092599、W02006/092608 以及 W02007/071965。
我们已经发现了可用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的一类新化合物。在一个实施方式中，根据本发明提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐本发明描述了式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、含有它们的药物组合物、它们作为药物的用途以及其在治疗细菌感染中的用途。