苯基杂烷基胺衍生物的新用途制作方法

苯基 烷基 衍生物 用途 制作

本发明涉及苯基杂烷基胺衍生物用作一氧化氮合酶抑制剂方面的用途同时也公开了某些新型苯基杂烷基胺衍生物及其制备方法，含有这些苯基杂烷基胺衍生物的组合物以及它们的治疗用途U.S.专利4902710公开了具有如下化学式的新型化合物 其中R1表示苯基，取代苯基、C5-7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基，(C1-4烷基)-取代噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；R2和R3彼此独立地为氢或甲基；n为0、1或2；在其它基团中，R可以是取代苯基所述化合物是血清素和去甲肾上素摄取的有力和选择性的抑制剂，并且因此被宣称在治疗人体疾病如焦虑、沮丧和肥胖中是有用的本发明涉及一个令人惊奇的发现，即，一组苯基杂烷基胺衍生物，包括属于U.S.4902710一般范围内的一些化合物是一氧化氮合酶的抑制剂发明公开根据本发明，提供化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物在制备用于治疗和预防一氧化氮合酶的活性能被有效抑制的疾病或状况的药物方面的用途，所述化学式为 其中X和Y独立地表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO；m和p独立地表示0、1或2的整数；Z表示氢或氟；V表示S(O)n或NR3；W表示苯基或一个含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子的五元或六元芳香族杂环；所述苯基或芳香族杂环任选被一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5取代基取代；所述烷基或烷氧基任选还被一个或多个氟原子取代；R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；所述烷基任选被C1-4烷氧基、卤素、羟基、NR6R7、苯基或含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子的五或六元芳香族或饱和杂环取代；所述苯基或芳香杂环任选还被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或NR1R2基团一起表示一个任选引入一个另外的选自O、S或NR8的杂原子的4-8元饱和的氮杂环；所述环任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任选被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；R3表示氢或C1-4烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10独立地表示氢或C1-4烷基；R8表示氢或C1-6烷基；所述烷基任选被C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3个独立选自O、S和N杂原子的五或六元芳香族或饱和杂环取代；所述苯基或芳香族杂环任选还被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12独立地表示氢或C1-4烷基；n表示0、1或2的整数本发明另一方面，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物在制造药物方面的用途，该药物可用于治疗或预防希望一氧化氮合酶诱导型同功型的活性能被有效抑制的疾病或病症本发明一个更特别的方面，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物在制造用于治疗或预防炎症疾病的药物方面的用途根据本发明，还提供一种受益于治疗或降低一氧化氮合酶活性能被有效抑制的疾病或状况的风险的方法，该方法包括给予遭受或处于所述疾病或状况危险之中的人治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物另外，根据本发明，还提供一种治疗或降低一氧化氮合酶的诱导型同功型的活性能被有效抑制的疾病的危险的方法，该方法包括给予遭受或处于所述疾病或状况危险之中的人治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物更具体地，还提供一种治疗炎性疾病或降低炎性疾病危险的方法，该方法包括给予遭受或处于炎性疾病危险之中的人治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物本发明另一方面，提供一种药物制剂，其含有治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物，其与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合，用于治疗或预防希望一氧化氮合酶活性能被有效抑制的疾病或病症本发明另一优选的方面，提供一种药物制剂，其含有治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物，其与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合，用于治疗或预防希望一氧化氮合酶诱导型同功型的活性能被抑制的疾病或病症本发明另一更特别的方面，提供一种药物制剂，其含有治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物，其与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合，用于治疗或预防炎性疾病本发明的化合物也可以有利地与第二种药学活性物质结合使用，尤其是与环氧合酶(COX-2)的诱导型同功型的选择性抑制剂相结合因此，本发明更进一步的方面，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物与一种COX-2抑制剂相结合，用于治疗发炎、炎性疾病和与炎症相关的病症的用途并且，还提供一种治疗或降低发炎、炎性疾病和与炎症有关的病症危险的方法，该方法包括给予遭受或处于所述疾病或状况危险之中的人治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和对映异构体或消旋物，并与一种COX-2抑制剂相结合在一个优选实施方案中，V表示S在另一个优选实施方案中，V表示NH在另一个优选实施方案中，X和Y独立地表示Br、Cl、CH3、CF3或CN尤其优选X表示Br、Cl或CF3也特别优选Y表示Cl或CN优选，W表示一个任选取代的含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子的五或六元芳香族杂环优选，R1和R2独立地表示氢或被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷基更优选，R1和R2独立地表示氢或甲基化学式(I)的下列化合物和其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物的用途特别包括在本发明范围内3-[(2，5-二氯苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺；2-[[3-(二甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈；4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；4-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；3-[(2，5-二氯苯基)硫酰]-N-甲基-苯丙胺；(1R)-N1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(吗啉-1-基)丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈；γ-[(2，5-二甲苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺；4-氯-2-[甲基[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；(γ2R)-γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噻唑丙胺；γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噁唑丙胺；除非另有说明，在本发明中，术语″C1-4烷基″表示含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基这种基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基术语″C1-6烷基″的解释类似除非另有说明，在本发明中，术语″C3-6环烷基″表示含有3-6个碳原子的环烷基这种基团的例子包括环丙基、环戊基和环己基除非另有说明，在本发明中，术语″C1-4烷氧基″表示含有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基这种基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基″任选还被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基″的例子包括CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3除非另有说明，在本发明中，术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘任选引入一个另外的选自O，S或N的杂原子的4-8元饱和氮杂环的例子包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和全氢氮杂含有1-3个独立地选自O、S和N杂原子的五或六元芳香族杂环的例子包括呋喃、噻吩、吡啶、噻唑、咪唑、噁唑、三唑、氧二氮茂、噻二唑和嘧啶含有1-3个独立地选自O、S和N杂原子的五或六元饱和杂环的例子包括吡咯烷、四氢呋喃、哌啶和哌嗪化学式(I)的某些化合物是新的因此，本发明的另一方面，提供一种化学式(Ia)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物 其中，X和Y独立地表示C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，C≡CH，S(O)mCH3，S(O)pCF3，NO2或NHCHO；m和p独立地表示0，1或2的整数；Z表示氢或氟；V表示S(O)n或NR3；W表示苯基或一个含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子的五元或六元芳香族杂环；所述苯基或芳香族杂环任选被一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5取代基取代；所述烷基或烷氧基任选还被一个或多个氟原子取代；R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；所述烷基任选被C1-4烷氧基、卤素、羟基、NR6R7、苯基或含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子的五或六元芳香族或饱和杂环取代；所述苯基或芳香族杂环任选还被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或NR1R2基团一起表示一个任选引入一个另外的选自O、S或NR8的杂原子的4-8元饱和的氮杂环；所述环任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任选被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；R3表示氢或C1-4烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10独立地表示氢或C1-4烷基；R8表示氢或C1-6烷基；所述烷基任选被C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3个独立选自O、S和N杂原子的五或六元芳香族或饱和杂环取代；所述苯基或芳香族杂环任选还被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12独立地表示氢或C1-4烷基；n表示0、1或2的整数；为其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物时，前提是当V表示S(O)n；R1和R2独立地表示氢或甲基；W表示苯基，任选被卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基或CF3取代；或W表示噻吩基、卤代噻吩基，(C1-4烷基)-取代噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基时，X和Y中的至少一个表示OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO根据本发明，还提供一种用作药物的化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物在一个优选实施方案中，在化学式(Ia)中，V表示S在另一个优选实施方案中，化学式(Ia)中，V表示NH在另一个优选实施方案中，化学式(Ia)中，X和Y独立地表示Br、Cl、CH3，CF3或CN特别优选X表示溴、Cl或CF3也特别优选Y表示Cl或CN优选，在化学式(Ia)中，W表示一个任选取代的、含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子的五或六元芳香族杂环优选，在化学式(Ia)中，R1和R2独立地表示氢或任选被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷基更优选，R1和R2独立地表示氢或甲基化学式(Ia)的具体化合物包括2-[[3-(二甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈；4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；4-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}苄腈；(1R)-N1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(吗啉-1-基)丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈；4-氯-2-[甲基[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]苄腈；γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噁唑丙胺；和其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物根据本发明，我们更进一步提供一种用于制备化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物的方法，包括(a)将化学式(II)的化合物 其中X、Y、V和Z的定义与化学式(Ia)中相同，与化学式(III)的化合物反应， 其中，W、R1和R2与化学式(Ia)中相同；或(b)将化学式(IV)的化合物 其中，X、Y和Z的定义与化学式(Ia)中相同，L1表示离去基团，与化学式(V)的化合物反应， 其中，R1、R2、V和W与化学式(Ia)中相同；或(c)将化学式(VI)的化合物 其中，X、Y、V、W和Z与化学式(Ia)中相同，L2是离去基团，与化学式(VII)的化合物反应，HNR1R2(VII)其中，R1和R2的定义化学式(Ia)中相同；或(d)将化学式(II)的化合物 其中，X、Y、V和Z的定义与化学式(Ia)中相同，与化学式(VIII)的化合物反应， 其中，R1、R2和W的定义与化学式(Ia)中相同，L3是离去基团；或(e)将化学式(IX)的化合物还原 其中，X、Y、V、W和Z的定义与化学式(Ia)中相同，G表示还原时转化为NR1R2基团的基团；其中在需要的时候，将所得化学式(Ia)的化合物或其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或将所得化学式(Ia)的化合物转化为另一种化学式(Ia)的化合物；和在必要的时候，将所得化学式(Ia)的化合物转化为其旋光异构体在方法(a)中，将反应物(II)和(III)在一种适合的惰性溶剂如四氢呋喃中使用例如Mitsunobu条件偶合在一起这样，例如，在适合的温度，通常为0℃-溶剂的沸点之间，将反应物用一种膦衍生物和偶氮衍生物治疗适合的膦衍生物包括三苯基膦和三丁基膦适合的偶氮衍生物包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶在方法(b)中，通过在一种惰性溶剂中用化学式(IV)的亲电子试剂与化学式(V)的亲核试剂进行反应适合的离去基团L1包括卤离子，特别是氟离子反应通常在一种非亲核性碱，如氢化钠的存在下进行适合的有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、C1-4醇和二甲亚砜反应通常在0℃-溶剂的沸点之间的温度下进行另一选择为，在方法(b)中，通过使用一种适当的钯源如乙酸钯(II)，在适合的膦配体如BINAP的存在下进行反应在方法(c)中，通过在一种惰性溶剂中使化学式(VI)的化合物与化学式(VII)的胺反应完成胺化适合的离去基团L2包括磺酸根、三氟磺酸、甲苯磺酸根和选自氯离子、溴离子或碘离子的卤离子亲核试剂可以是在碱存在下的伯或仲胺这些碱或者可以是过量的胺亲核试剂，或者可以是反应混合物的添加剂可能的碱性添加剂是金属碳酸盐尤其是碱金属碳酸盐，金属氧化物和氢氧化物，以及叔胺碱适合的有机溶剂如乙腈、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲亚砜、环丁砜和C1-4醇在方法(d)中，通过在一种惰性溶剂中用化学式(VIII)的亲电试剂与化学式(II)的亲核试剂进行反应适合的离去基团L3包括卤离子，特别是氯离子或溴离子反应通常在一种非亲核的碱，如氢化钠的存在下进行适合的有机溶剂是如N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、C1-4醇和二甲亚砜反应通常在0℃-溶剂的沸点之间的温度下进行在方法(e)中，G优选表示叠氮基(N3)所需的还原可以通过用适合的还原剂，如Sn(II)或三苯基膦治疗化学式(IX)的化合物而实现优选还原剂是三苯基膦，还原在适合的惰性溶剂，如四氢呋喃中进行 对所属技术领域的专业人员来说，在上述方法中希望或者必须保护胺、羟基或其它潜在的活性基团是显而易见的适合的保护基和用于加入和除去这种基团的方法说明参见Greene和Wuts的标准出版物″Protecting Groups in Organic Synthesis″，第二版(1991)在一个优选实施方案中，将胺基保护为氨基甲酸酯衍生物，例如，叔丁氧基氨基甲酸酯这样，其中R1为氢的化学式(Ia)的化合物可以方便地通过从相应的R1为氨基甲酸酯基团，尤其是叔丁氧基甲酸酯基团的化学式(1a)的化合物中去除氨基甲酸酯保护基而制备在二噁烷中使用氯化氢可以方便地去除氨基甲酸酯基团本发明包括呈盐形式的化学式(Ia)的化合物，特别是加入酸形成的盐适合的盐包括用有机和无机酸形成的盐这种酸加入形成的盐通常是药学上可接受的，虽然非药学上可接受的酸形成的盐可以用于所述化合物的制备和纯化因此，优选的盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，柠檬酸、酒石酸，乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸形成的盐化学式(Ia)的化合物的盐可以通过将游离碱或其盐、对映异构体或消旋物与一个或多个当量的适当的酸反应形成反应可以在一种盐不能溶解于其中的溶剂或介质、或在一种盐能溶解于其中的溶剂中进行，例如，水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或溶剂混合物，其可以在真空中除去或通过冷冻干燥除去反应也可以是复分解方法或可以在离子交换树脂上进行化学式(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)的某些新型中间体形成本发明的另一方面化学式(III)的化合物可以通过将化学式(X)的化合物 其中，R1和R2的定义与化学式(Ia)中相同，与一种有机金属衍生物，W-M反应制备，其中，W的定义与化学式(Ia)中相同，M表示金属残基，如锂或镁-卤化物化学式(IX)的化合物可以如下制备(a)使如上定义的化学式(II)的化合物与化学式(XI)的化合物反应， 其中W和G定义如上；或(b)使如上定义的化学式(IV)的化合物与化学式(XII)的化合物反应， 其中，V、W和G定义如上化学式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)和(XII)的化合物或者是公知的，或者可以用公知的方法制备在本发明实施例中举例说明了一些这样的方法对本领域技术人员来说，其它适合的方法将显而易见中间体化合物可以直接使用或以被保护的形式使用适合的保护基和用于去除它们的方法说明参见Greene和Wuts的标准出版物″Protecting Groups in Organic Synthesis″，第二版(1991)本发明的化合物和生成它们的中间产物可以从其反应混合物中分离出来，如有必要的话，使用标准技术进行更进一步的纯化化学式(Ia)的化合物可以以对映异构的形式存在因此，全部对映异构体、非对映体、消旋物和其混合物均包括在本发明的范围内通过使用传统的技术，例如分步结晶或HPLC分离化合物外消旋混合物可以分离各种旋光异构体中间体化合物也可以以对映异构的形式存在，并且可以以纯对映异构体、非对映体、消旋物或混合物使用化学式(Ia)的化合物和它们的药学上可接受的盐、对映异构体和消旋物是有用的，因为它们对动物具有药理学活性特别是，化学式(I)和(Ia)的化合物具有作为一氧化氮合酶抑制剂的活性更具体地讲，它们是一氧化氮合酶的诱导型同功型的抑制剂，并且因此可以预测，它们在治疗中有用，例如作为消炎剂它们也可以用作一氧化氮合酶神经元型同功型的抑制剂经表明，化学式(I)和(Ia)的化合物和它们的药学上可接受的盐、对映异构体和消旋物可用于治疗或预防疾病或病症，其中一氧化氮合酶的合成或过度合成形成呈病症的部分(contributory part)特别是，化合物被表明可用于治疗哺乳动物，包括人体的炎性病症可以特别提到的病症有骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及其他关节炎病症、发炎关节；湿疹、牛皮癣、皮肤炎或其它炎性皮肤病症，如晒斑；炎性眼睛病症，包括眼色素层炎、绿内障和结膜炎；涉及炎症的肺病，包括例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、鸽子爱好者病、农民尘肺、急性呼吸困难综合症；(杆)菌血症、内毒素血症(败血症性休克)、口疮性溃疡、齿龈炎、胃灼热、疼痛、脑膜炎和胰腺炎；胃肠道病症，包括炎性肠病、克罗恩氏病、萎缩性胃炎、痘疹状胃炎、溃疡性结肠炎、腹腔病、节段性回肠炎、消化性溃疡、过敏性大肠综合征、反流性食管炎、由例如幽门螺杆菌传染造成的胃肠道损害、或用非甾族消炎药治疗造成的胃肠道损害；及其他与发炎有关的病症由于它们具有作为一氧化氮合酶抑制剂的药理学活性，所述化合物也将用于治疗和减轻剧痛或顽固性炎症性疼痛或神经痛，或中枢性疼痛我们特别关注炎症性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎、慢性阻塞性肺病和疼痛化学式(I)和(Ia)的化合物和它们的药学上可接受的盐、对映异构体和消旋物也可用于治疗或预防除上述以外的疾病或病症例如，所述化合物可以用于治疗动脉粥样硬化、囊性纤维化、与败血病性和/或中毒性休克有关的低血压，治疗免疫系统的机能不良，作为器官移植疗法中短期免疫抑制助剂，用于控制糖尿病发作，用于维持糖尿病中的胰功能，用于治疗与糖尿病有关的血管并发症以及用于与细胞活素，例如TNF或白细胞间介素的共疗法中化学式(I)和(Ia)的化合物也可以用于治疗缺氧，例如心动停止和中风导致的缺氧，神经变性的病症，包括神经衰弱和/或神经坏死，如局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫症，以及用于治疗外伤(如脊髓和颅脑损伤)，高压氧惊厥和中毒，痴呆，例如早老性痴呆、阿尔茨海默氏病和与爱滋病有关的痴呆，西登哈姆氏舞蹈病、帕金森氏症、特雷特氏综合症，亨廷顿氏病，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，科尔萨科夫病，与脑颅病有关的低能，失眠，精神分裂症，孤独症，季节性情感障碍，时差反应(jet-lag)和败血症性休克也可以预计，化学式(I)和(Ia)的化合物会在阻止和戒除毒瘾或耐受如耐受鸦片及二氮杂?，治疗周期性偏头痛及其他血管性头痛，神经原发炎，治疗胃肠运动性病症，癌症以及引导分娩方面显示出活性在所述病症中，我们特别关注中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症，多发性硬化，精神分裂症、周期性偏头痛，癌症和败血症性休克预计对于曾经承受过上述疾病发作或被认为处于所述病或状况风险或被认为得所述疾病或病症的危险在增加的人进行预防治疗是特别有意义的处于会患上某种疾病或病症的危险之中的人通常包括有所述病或病症的家族史的人，或已经被遗传测试或筛选认为特别易于患上所述病或病症的人当然，对于上述治疗适应症来说，给药剂量将随所使用化合物、给药方式和所要治疗的疾病的不同而变化但是，一般来说，当化合物的给药剂量为每天1mg-2000mg(固态)时会取得令人满意的结果化学式(Ia)的化合物、和其药学上可接受的衍生物可以单独使用，或以适当的药物组合物形式使用，其中所述化合物或衍生物与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合可以通过，但是不局限于肠内(包括口服、舌下或直肠)途径、鼻内途径、静脉内途径、局部或其它非肠道途径给药选择和制备适合的药物制剂的常规步骤见述于，例如M.E.Aulton，Churchill Livingstone的″Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs″一文，1988所述药物组合物优选包含低于80％，更优选低于50％的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物还提供制备这种药物组合物的方法，其包括将各种成分混合化学式(I)和(Ia)的化合物和其药学上可接受的衍生物也可以有利地用于与COX-2抑制剂结合特别优选的COX-2抑制剂是Celecoxib和MK-966NOS抑制剂和COX-2抑制剂或者可以一起配制在相同的药物组合物内用于单一剂量单元给药，或者将各组分单独进行配制以使各种不同的剂量可以同时或顺序给药通过下面的实施例举例说明本发明，但是这决不是对本发明的限制实施例13-[(2，5-二氯苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺富马酸盐将2，5-二氯苯硫醇(394mg，2.2mmol)和3-氯-N-甲基-苯丙胺盐酸盐(440mg，2.0mmol)顺序加入到乙醇钠[由钠(140mg，6.0mmol)制备]溶于干燥乙醇(32ml)形成的乙醇溶液中，搅拌下混合物回流加热1.5h将反应混合物冷却，蒸发，残余物在水和乙酸乙酯之间分配分离有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥蒸发溶剂，使用10％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液将残余物经快速色谱柱洗脱，得到320mg游离碱产品将所得油状物溶于干燥乙醇(10ml)中，并用富马酸(114mg)处理搅拌下，将混合物回流加热0.5小时蒸发溶剂，并将残余固体与乙腈一起研成粉末，得到410mg(46％)呈膏状固体的标题化合物MS APCI+vem/z 326([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.45(4H，m)，7.35(2H，t)，7.25(2H，m)，6.45(2H，s)，4.82(1H，t)，2.78(1H，m)，2.65(1H，m)，2.42(3H，s)，2.22(2H，m).实施例22-[[3-二甲氨基-1-苯基丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈将2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.15ml，1.1mmol)和N3，N3-二甲基-1-苯基-1，3-丙二胺(420mg，2.4mmol)在正丁醇中(0.5ml)搅拌加热回流20h粗反应混合物施于二氧化硅柱，并且用50％异己烷-二乙醚洗脱产品分离标题化合物，为一种浅黄色的固体(330mg，86％)MS APCI+vem/z348([M+H]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)8.94(1H，d)，7.4-7.16(6H，m)，6.67(1H，dd)，6.39(1H，s)，4.59(1H，q)，2.46-2.38(1H，m)，2.31-2.24(7H，m)，2.14-2.07(1H，m)，1.8-1.73(1H，m).实施例34-氯-2-[3-甲氨基-1-苯丙基]氨基]-苄腈a)4-氯-2-[3-羟基-1-苯丙基]氨基]-苄腈将3-氨基-3-苯基-1-丙醇(1g，6.6mmo1)，4-氯-2-氟苄腈(1g，6.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2ml，6.9mmol)的混合物在搅拌下，于140℃加热5h将粗反应混合物冷却并在硅胶柱上纯化(乙醚/异己烷1∶4)分离产品，为无色固体(1.1g，58％)，m.p.88-90℃MS APCI+vem/z287([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.5-7.2(6H，m)，7.05(1H，d)，6.63(1H，dd)，6.51(1H，d)，4.9(1H，t)，4.73(1H，q)，3.49(2H，q)，2.1-1.88(2H，m).b)4-氯-2-[3-碘-1-苯丙基]氨基]-苄腈向三苯基膦(1.83g，6.98mmol)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中，于0℃和氮气气氛下，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(1.2g，6.9mmol)20分钟后，将碘化锂和4-氯-2-[(3-羟基-1-苯丙基)氨基]-苄腈加入到所述混合物，并继续搅拌5小时然后将该混合物浓缩干燥，残余物在硅胶柱上纯化(乙醚/异己烷1∶4)分离标题化合物，为无色固体(0.35g，32％)1H NMR 400MHz(CDCl3)7.41-7.28(6H，m)，6.65(1H，d)，6.5(1H，d)，4.94(1H，brd)，4.6(1H，q)，3.28-3.23(1H，m)，3.1-3.04(1H，m)，2.43-2.26(2H，m).c)4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈向甲胺(3ml)的甲醇(20ml)溶液中加入4-氯-2-[3-碘-1-苯丙基)氨基]-苄腈(0.35g，0.88mmol)在室温下将混合物搅拌20小时，然后浓缩干燥残余物用硅胶色谱柱纯化(7N甲醇氨水/二氯甲烷，1∶9)得到呈浅桃红色固体的标题化合物(169mg，64％)，m.p.119-120℃MS APCI+vem/z300/302([M+H]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)8.22(1H，d)，7.37-7.24(6H，m)，6.52(1H，dd)，6.27(1H，d)，4.58(1H，q)，2.8-2.66(2H，m)，2.48(3H，s)，2.14-2.05(1H，m)，1.89-1.8(1H，m).实施例44-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈盐酸盐a)3-(乙酰硫)-3-苯丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲乙酯0℃，氮气保护下，向搅拌着的三苯基膦(1.13g，4.32mmol)的干燥四氢呋喃(12ml)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.88ml，4.32mmol)0.5小时后，在0℃下慢慢地加入(3-羟基-3-苯丙基)氨基甲酸1，1-二甲乙酯(0.572g，2.16mmol)和硫羟乙酸(0.31ml，4.34mmol)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液在此温度下将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜蒸发混合物，然后使用乙醚/异己烷(1∶9)作为洗脱液经快速色谱柱洗脱得到奶油色固体产品(420mg，60％)MS APCI+vem/z224([M+H]+).b)4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈盐酸盐将[3-(乙酰硫)-3-苯丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲乙酯(300mg，0.928mmol)的乙醇(20ml)溶液用溶于水(5ml)中的氢氧化钠处理，随后用4-氯-2-氟苄腈(144mg 0.928mmol)处理，混合物在室温下、氮气保护下搅拌过夜反应混合物加热回流0.5小时，冷却，倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥蒸发溶剂，剩余物使用乙醚/异己烷(3∶7)作为洗脱液经快速色谱柱洗脱得到160mg氨基甲酸酯保护的产品，呈无色油该物质在4M的盐酸的二噁烷(6ml)溶液中搅拌1.5小时，蒸发，与乙醚一起研成粉末，得到标题化合物(122mg，37％)，为无色固体MS APCI+vem/z317([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.76(2H，brs)，7.83(1H，d)，7.71(1H，d)，7.48(1H，dofd)，7.43-7.26(5H，m)，4.96(1H，t)，2.94(1H，br m)，2.75(1H，br m)，2.50(3H，s)，2.28(2H，m).实施例54-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}苄腈草酸盐通过实施例5的方法，使用[3-乙酰硫-3-苯丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲乙酯和4-溴-2-氟苄腈得到标题化合物，以草酸盐的形式分离出来MS APCI+vem/z363([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.77(1H，d)，7.73(1H，s)，7.62(1H，d of d)，7.41-7.26(6H，m)，4.87(1H，t)，2.97(1H，m)，2.75(1H，m)，2.53(3H，s)，2.27(2H，m).实施例63-[(2，5-二氯苯基)硫酰基]-N-甲基-苯丙胺三氟醋酸盐实施例1的产品(90mg，0.203mmol)在室温下、氮气保护下于1∶1甲醇/水(1ml)混合物中搅拌形成悬浮液然后加入Oxone?(375mg，0.61mmol)，反应混合物搅拌4.5小时，用碳酸氢钠中和反应物，并用在无水硫酸钠干燥的二氯甲烷中进行萃取蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化，将干净馏份冻干，得到所需产品，为三氟醋酸盐(8mg，8％)MS APCI+vem/z358([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.78(2H，m)，7.54(1H，m)，7.36-7.26(5H，m)，4.98(1H，dof d)，3.30(3H，s)，2.97(1H，m)，2.64(1H，m)，2.52(2H，m).实施例7(1R)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺草酸盐a)N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-α-[2-[[(1，1-三甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]乙基]-(α′R)-苯甲胺2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)(32.3mg，0.052mmol)和乙酸钯(II)(23.3mg，0.104mmol)在室温下于甲苯(5ml)中搅拌10分钟加入2-溴-1-氯-4-(三氟甲基)苯(270mg，1.25mmol)，得到的混合物再搅拌10分钟加入(α1R)-α-{2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]乙基}苯甲胺(330mg，1.25mmol)，10分钟后，加入叔丁醇钠(140mg，1.45mmol)，将反应混合物加热到120℃过夜将反应液冷却，用乙醚稀释，用次乙酰塑料过滤，蒸发滤液得到400mg粗产物，其可直接用于下一步反应b)(γ′R)-γ-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}苯丙醇将实施例7(a)的粗产物(400mg)溶于四氢呋喃(10ml)中，在室温下加入四丁基氟化铵(在四氢呋喃中的1M溶液；1.87ml)将混合物搅拌5小时，蒸发，残余物在乙酸乙酯和水之间分配分离水层，用更多的乙酸乙酯(2倍)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥蒸发溶剂，使用10％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液将残余物经闪蒸色谱柱洗脱，得到产品(148mg)，无色油状物1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.48(1H，d)，7.35(4H，m)，7.22(1H，t)，6.83(1H，d)，6.65(1H，s)，6.51(1H，d)，4.88(1H，m)，4.70(1H，m)，3.52(2H，m)，2.00(2H，m).c)(1R)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺草酸盐在0℃下，将实施例7(b)的产物(148mg，0.449mmol)和三苯基膦(141mg，0.539mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中一起搅拌加入N-碘代丁二酰亚胺(121mg，0.539mmol)，使得反应混合物在室温下保温过夜用更多的三苯基膦(282mg，1.08mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(242 mg，1.08mmol)处理后，再搅拌24小时，用甲胺水溶液(40％，1.0ml)处理反应混合物，并且在室温下搅拌5小时蒸发反应混合物，残余物用反相HPLC纯化，将分离的产物转化为草酸盐，得到无色固体(37.2mg，16％)MS APCI+vem/z343([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.47(1H，d)，7.43(2H，d)，7.35(2H，t)，7.24(1H，t)，6.87(1H，d)，6.78(1H，s)，6.28(1H，d)，4.74(1H，q)，2.96(2H，m)，2.57(3H，s)，2.36(1H，m)，2.05(1H，m).实施例82-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈a)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-羟基-1-苯丙基]氨基]-苄腈将4-氯-2，5-二氟苄腈(1.0g，5.76mmol)和(γ′R)-γ-氨基苯丙醇(870mg，5.76mmol)在N，N-二异丙基乙胺(740mg，5.76mmol)中于140℃下加热30小时反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层水层再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥蒸发溶剂，残余物用10％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液经快速色谱纯化得到标题产物(260mg，15％)MS APCI+vem/z305([M+H]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)7.33(5H，m)，7.15(1H，d)，6.43(1H，d)，5.98(1H，d)，4.61(1H，d)，3.79(2H，m)，2.11(2H，m).b)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-碘-1-苯丙基]氨基]-苄腈实施例8(a)的产物(260mg，0.86mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)在干燥的四氢呋喃(15ml)中冷却到0℃，用N-碘代丁二酰亚胺(230mg，1.03mmol)处理反应混合物搅拌到室温，过夜，并分成两半进行下一步的操作c)2-[[(1R)-3-叠氮基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈实施例8(b)的一半粗溶液用处于干燥二甲亚砜(5ml)中的叠氮化钠(59mg，0.9mmol)处理，并在室温下搅拌2小时反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层再用乙酸乙酯(2倍)萃取水层，合并萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥蒸发溶剂，粗产物被用于下一步d)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈盐酸盐将实施例8(c)的粗叠氮化物(108mg)溶于无水甲醇(10ml)中，加入无水氯化亚锡(186mg)，搅拌反应1小时反应混合物经次乙酰塑料过滤，将滤液浓缩干燥残余物经过SCX离子交换柱，最初使用甲醇作为洗脱液，然后用氨水作为洗脱液，得到一种油，其后将油转化为盐酸盐，得到黄色固体(60mg)MS APCI+vem/z304([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.92(3H，br s)，7.73(1H，d)，7.47(1H，d)，7.37(2H，t)，7.27(1H，t)，6.80(2H，m)，4.74(1H，q)，2.81(2H，m)，2.14(2H，m).实施例94-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈盐酸盐实施例8(b)的一半粗溶液用40％的甲胺水溶液(0.06ml)处理，反应混合物在室温下搅拌过夜浓缩混合物，残余物经过SCX离子交换柱，最初用甲醇作为洗脱液，然后用氨水作为洗脱液，得到一种油，其后将油转化为盐酸盐，得到无色泡沫(26mg)MS APCI+vem/z318([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.71(1H，s)，7.73(1H，d)，7.47(2H，d)，7.37(2H，t)，7.27(1H，t)，6.81(2H，m)，4.76(1H，m)，2.92(2H，m)，2.55(3H，s)，2.32(1H，m)，2.05(1H，m).实施例10N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(吗啉-1-基)丙胺富马酸盐将4-氯-2-氟硝基苯(900mg，5.13mmol)和1-苯基-3-(吗啉-1-基)丙胺(1.13g，5.13mmol)在乙腈(50ml)中的混合物加热回流2小时然后用2N盐酸(200ml)猝灭冷却反应混合物，并将产物萃取到乙醚(2×100ml)中收集水相，用固体碳酸钾使其碱化到pH为14，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到一种油状物在硅胶柱上使用乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗产物，得到一种油状物(1g，52％)通过加入在乙醇(10ml)中的富马酸(1当量)，将胺转化为富马酸盐，通过过滤收集产物用乙醇重结晶后，得到一种黄色固体(380mg，18％)MS APCI+vem/z376([M+H]+)1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.89(1H，d)，8.09(1H，d)，7.43-7.25(5H，m)，6.84(1H，d)，6.68(1H，dd)，6.62(2H，s)，4.96(1H，dd)，3.69-3.63(4H，m)，2.5-2.3(6H，m)，2.15-1.97(2H，m).实施例112-[[1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈富马酸盐a)α-(2-叠氮基乙基)-(α′S)-苯甲醇(α1S)-α-(2-氯乙烷)苯甲醇(1.68g，9.85mmol)和叠氮化钠(960mg，1.5当量)在湿DMSO(15ml+0.5ml水)中搅拌，在50℃加热17小时用水(300ml)稀释反应混合物，并将产物萃取到乙醚(2×200ml)中合并萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩得到一种油状物在硅胶柱上用10％丙酮/异己烷洗脱进行纯化得到无色油状叠氮化物(1.6g，92％)1H NMR 300MHz(CDCl3)7.41-7.27(5H，m)，4.88-4.82(1H，m)，3.55-3.35(2H，m)，2.11-1.89(3H，m).b)α-(2-叠氮基乙基)-(α′R)-苯甲硫醇向三(4-氯苯基)膦(7.82g，21.4mmol)的干燥的四氢呋喃溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(4ml，1.2当量)，混合物在环境温度下搅拌15分钟将实施例11(a)的产物(3.8g，21.4mmol)加入到混合物中，随后加入硫代苯甲酸(2.96g，1当量)得到的橙色溶液搅拌过夜然后，混合物用甲醇钠的甲醇溶液(10ml，25wt％，46mmol)处理10分钟后，将混合物倾入水(100ml)中，通过加入4M盐酸使酸化将产物萃取到乙酸乙酯(200ml)中，干燥萃取物(用硫酸镁)，并且浓缩得到深绿油状物在硅胶柱上用1％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到橙色油状硫醇(1.4g，34％)1H NMR 300MHz(CDCl3)7.4-7.2(5H，m)，4.12(1H，q)，3.44-3.22(2H，m)，2.24-2.1(2H，m)，1.96(1H，d).c)2-[[(1R)-3-叠氮基-苯丙基]硫]-4-氯苄腈向搅拌着的实施例11(b)的产物(620mg，3.2mmol)和4-氯-2-氟苄腈(500mg，3.2mmol)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中，加入氢化钠(130mg，60％的矿物油分散液，3.2mmol)混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水(150ml)稀释将产物萃取到乙醚(100ml)中，干燥萃取物(用硫酸镁)并浓缩在硅胶柱上用20％的乙醚/异己烷洗脱纯化粗产物，得到标题化合物，为无色固体(500mg，48％)1H NMR300MHz(CDCl3)7.7-7.2(8H，m)，4.52(1H，dd)，3.53-3.24(2H，m)，2.32-2.2(2H，m).d)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯苄腈富马酸盐将实施例11(c)的叠氮化物(500mg，1.53mmol)的四氢呋喃溶液用三苯基膦(600mg，2.3mmol)和水(0.3ml)处理然后将混合物搅拌加热回流1.5小时冷却的溶液浓缩到干燥，残余物在硅胶柱上用10％的7N氨水的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱进行纯化分离胺，为无色油状物，并用在乙醇中的1当量的富马酸将其转化为富马酸盐，得到无色固体(490mg，51％)MS APCI+vem/z303([M+H]+).1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.82-7.25(8H，m)，6.42(～1.3H，s)，4.95(1H，t)，2.83-2.63(2H，m)，2.25-2.18(2H，m).实施例122-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈富马酸盐用和实施例11一样的方法制备标题化合物，但是使用2-氟-4-(三氟甲基)苄腈，和分离得到富马酸盐(600mg，63％)MS APCI+vem/z337([M+H]+).1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(1H，d)，7.83(1H，s)，7.71(1H，d)，7.4-7.22(5H，m)，6.41(～1.3H，s)，5.02(1H，t)，2.85-2.67(2H，m)，2.27-2.21(2H，m).实施例13γ-[(2，5-二甲基苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺盐酸盐通过实施例1中所述方法制备，但是使用2，5-二甲基苯硫醇和二异丙基乙胺(8.5当量)的甲醇溶液，而不是乙醇钠通过用乙醚中的氯化氢治疗，分离得到盐酸盐形式的胺MS APCI+vem/z286([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.87(2H，brs)，7.35-6.94(8H，m)，4.49(1H，t)，2.96-2.86(1H，m)，2.72-2.66(1H，m)，2.48(3H，s)，2.29-2.17(8H，m).实施例144-氯-2-[甲基-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈草酸盐a)4-氯-2-[(3-羟基-1-苯丙基)氨基]苄腈将3-氨基-3-苯基丙醇(1g，6.6mmol)和4-氯-2-氟苄腈(1g，6.4mmol)在二异丙基乙胺(1.2ml，6.9mmol)中的混合物在140℃加热5小时粗反应混合物冷却到室温，施于二氧化硅柱通过用20％乙醚/异己烷洗脱，分离得到标题化合物，为无色固体(1.1g，58％)MS APCI+vem/z287([M+H]+).b)4-氯-2-[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]-1-苯丙基]氨基]苄腈将4-氯-2-[(3-羟基-1-苯丙基)氨基]苄腈(2.3g，8mmol)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液用氯化叔丁基二甲硅烷(2.41g，2当量)和咪唑(1.09g，2当量)处理，并且在室温下搅拌1小时用水(200ml)稀释反应混合物，并将产物萃取到乙醚(200ml)中用硫酸镁干燥有机萃取液，浓缩得到一种油状物在硅胶柱上用异己烷/乙醚(2∶1)洗脱来纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油(2.3g，72％)1H NMR 400MHz(CDCl3)7.35-7.15(6H，m)，6.52(1H，d)，6.41(1H，s)，5.42(1H，d)，4.58(1H，q)，3.7-3.5(2H，m)，2.0(2H，m)，0.83(9H，s)，0.0(6H，s).c)4-氯-2-[(3-羟基-1-苯丙基)甲氨基]苄腈氮气保护，0℃温度下，向搅拌着的氢化钠(60％分散液，270mg，6.75mmol)的干燥四氢呋喃(20ml)悬浮液中，加入4-氯-2-[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1-苯丙基]氨基]苄腈(2.3g，5.74mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液得到的黄色悬浮液在室温下搅拌2小时，然后用碘代甲烷(3.6ml，57.4mmol)治疗得到的混合物加热回流10小时，然后用乙酸(10ml)和水(2ml)治疗继续加热搅拌过夜在真空下浓缩混合物，残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配收集有机萃取液，用硫酸镁干燥萃取物浓缩后，在硅胶柱上使用80％的异己烷/乙醚作为洗脱液对残余物进行纯化分离出的标题化合物为无色油(1g，58％)1H NMR 400MHz(CDCl3)7.51-6.76(8H，m)，5.13(1H，t)，3.8-3.72(2H，m)，2.69(3H，s)，2.39-2.33(2H，m).d)4-氯-2-[(3-氯-1-苯丙基)甲氨基]苄腈将4-氯-2-[(3-羟基-1-苯丙基)甲氨基]苄腈(1g，3.3mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)中向所述溶液中加入二异丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)，混合物在室温下搅拌15分钟，然后在真空下浓缩干燥在硅胶柱上用20％的二乙醚/异己烷洗脱来纯化粗产物，得到无色油状氯化物(330mg，31％)GC/MSm/z 318/20/22([M]+).e)4-氯-2-[甲基(3-甲氨基-1-苯丙基)氨基]苄腈草酸盐4-氯-2-[(3-氯-1-苯丙基)甲氨基]苄腈(300mg，0.94mmol)溶于甲胺的甲醇(7ml)饱和溶液中，混合物在压力容器中于140℃下加热24小时浓缩混合物，残余物在二氧化硅柱上使用10％7N氨水的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱来进行纯化分离出呈草酸盐形式的标题化合物(30mg，10％)MS APCI+vem/z 314([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.75(1H，d)，7.45-6.98(7H，m)，5.01(1H，t)，3.0-2.8(2H，m)，2.68(3H，s)，2.56(3H，s)，2.5-2.2(2H，m).实施例15(γ2R)-γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噻唑丙胺盐酸盐_a)[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯向2-溴噻唑(5.035g，30.7mmol)的干燥四氢呋喃(125ml)溶液中，于-78℃，氮气保护下于30分钟内加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，17.6ml，28.2mmol)，随后在30分钟内加入[3-(甲氧基甲氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯(2.976g，12.8mmol)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液使得反应混合物升温到0℃，然后用饱和的氯化铵骤冷，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取合并萃取液，用水(3×50ml)和饱和盐水溶液(1×100ml)洗涤，干燥(用硫酸镁)，真空浓缩，得到橙色油状粗产品闪蒸色谱分离(二氧化硅，25％乙酸乙酯的异己烷溶液)，得到浅黄色油(2.2g，67％)MS APCI+vem/z 201([M(-C4H9)(+H)]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)8.01(1H，m)，7.69(1H，m)，5.05(1H，br s)，3.57(2H，q)，3.39(2H，t)，1.46(9H，s).b)[(3S)-3-羟基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-甲乙酯向(R)-3-甲基-CBS-oxazaborolidine(1M的甲苯溶液，0.43ml)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中，在-10℃、氮气保护下，加入硼烷-四氢呋喃配合物(1M的四氢呋喃溶液，2.58ml)，在-10℃将混合物搅拌15分钟在45分钟内滴加[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯(1.1g，4.3mmol)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液，将所得混合物升温到室温并保温16小时加入甲醇(10ml)，在减压除去溶剂之前将混合物在室温下搅拌15分钟再次加入甲醇(10ml)，然后将其减压除去，得到一种黄色油状粗产品快速色谱分离(二氧化硅，25-100％乙酸乙酯的异己烷溶液)得到一种澄清的胶状物(0.74g，67％)MS APCI+vem/z 259[(M+H)+].c)[(3R-3-[(2，5-二氯苯基)硫]-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯向2，5-二氯苯硫酚(179mg，1mmol)，[(3S)-3-羟基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯(258mg，1mmol)和三苯基膦(315mg，1.2mmol)的干燥四氢呋喃溶液中，于0℃、氮气保护下，在5分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(243mg，0.24ml，1.2mmol)将混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩得到黄色胶状粗产品快速色谱分离(二氧化硅，15％乙酸乙酯的异己烷溶液)得到澄清的油状物(85mg，21％)MS APCI+vem/z 419/421/423[(M+H)+].d)(γ2R)-γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噻唑丙胺盐酸盐实施例15(c)的产物在干燥二噁烷中的溶液(3ml)用4M盐酸(1ml)处理，混合物在室温下搅拌16小时收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到白色固体(39mg，54％)MS APCI+vem/z 319/321[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.06(3H，bd s)，7.87(1H，d)，7.80(1H，d)，7.52(1H，d)，7.36(1H，d)，7.09(1H，dd)，6.16(1H，dd)，3.03-2.97(2H，m)，2.45-2.33(2H，m).实施例16γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-唑丙胺草酸盐a)3-氯-1-(2-噁唑基)-1-普鲁本辛向噁唑(2.93g，42.5mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中，于-70℃，氮气保护气氛下逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，17ml)，滴毕将溶液搅拌20分钟加入氯化锌(1M的乙醚溶液，84.9ml)，溶液在45分钟内升温至0℃加入固体碘化亚铜(8.09g，42.5mmol)，10分钟后加入3-氯丙酰氯(8.38ml，87.8mmol)1小时后，加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液分离有机层，依次用氯化铵水溶液、水和盐水洗涤将溶液干燥(用硫酸钠)，蒸发，得到红色油状粗产品(15.5g)不必进一步纯化即可使用此物质1H NMR 300MHz(CDCl3)7.86(1H，s)，7.36(1H，s)，3.93(2H，t)，3.57(2H，m).b)S-α-(叠氮基乙基)-2-唑甲醇在氮保护气氛下，将(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(1M的甲苯溶液，1.41ml)加入到四氢呋喃(14ml)中，溶液冷却到-5℃滴加硼烷-四氢呋喃配合物(1M四氢呋喃溶液，14.1ml)，滴毕将溶液搅拌10分钟滴加实施例16(a)粗产品(大约14mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，慢慢地在16小时内将反应升温到0℃小心地加入甲醇(40ml)，真空下除去挥发物加入甲醇/蒸发溶剂的过程再循环两次使用5-30％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液将残余物用闪蒸柱色谱纯化，得到无色油状物(1.08g)将该物质加入到二甲亚砜(7ml)中，加入固体叠氮化钠(604mg)，在65℃加热下反应16小时冷却到室温后，加入水，溶液用乙醚萃取三次合并有机萃取液，并干燥(用硫酸钠)，真空除去溶剂，得到副标题化合物(750mg)，为橙色油状物不必进一步纯化即可使用此物质1H NMR 300MHz(CDCl3)7.65(1H，d)，7.10(1H，d)，4.96(1H，dd)，3.53(2H，m)，3.02(1H，bs)，2.18(2H，m).c)γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-唑丙胺草酸盐向三苯基膦(700mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中，于0℃下逐滴地加入偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml)10分钟后，滴加实施例16(b)产物(0.32g)和2，5-二氯苯硫醇(340mg)的四氢呋喃(4ml)溶液，在0℃将该溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时进一步加入三苯基膦(1g)和水(3ml)，搅拌反应16小时通过闪蒸色谱在SCX树脂上使用0到7N氨水的甲醇溶液作为洗脱液对产物进行纯化，随后使用RP-HPLC进行进一步纯化，得到标题产物的游离碱，为黄色泡沫(196mg)将该物质溶入甲醇中，加入草酸(1当量)的乙醚(1ml)溶液真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤将所得固体真空干燥，得到标题产物(117mg)，为白色固体MS APCI+vem/z 303[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d4-MeOH)7.91(1H，s)，7.48(2H，m)，7.35(1H，dd)，7.15(1H，s)，4.75(1H，t)，3.27-3.20(1H，m)，3.12-3.05(1H，m)，2.55-2.39(2H，m).筛选在下面的筛选中测试本发明化合物的药理学的活性筛选1化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或消旋物对于一氧化氮合酶的抑制活性可以通过F?rstermann等人在Eur.J.Pharm.，1992，225，161-165一文中的方法筛选一氧化氮合酶将3H-L-精氨酸转化为3H-L-瓜氨酸，其可以通过阳离子交换色谱分离法分离并通过液体闪烁计数定量在诱发后，从培养的鼠科巨噬细胞细胞系J774A-1(得自ImperialCancer Research Fund实验室)制备酶J774A-1细胞被培养在补充有10％胎牛血清，4mM L-谷氨酰胺和抗生素(100单位/毫升青霉素G，100mg/ml链霉素与0.25mg/ml两性霉素B)的杜皮克氏改良爱哥尔氏培养基中通常细胞在装有35ml介质的225cm3烧瓶中成长，所述介质被保持在37℃，含有5％CO2的湿润气氛中一氧化氮合酶由对干扰素-g(IFNg)和脂多糖(LPS)有响应的细胞产生除去铺满培养瓶中的介质，并用25ml(每烧瓶)含有1mg/ml LPS和10单位/ml IFNg的新鲜介质代替培养17-20小时后，通过将烧瓶表面的细胞薄层片刮到培养介质中来收集细胞通过离心法(每10分钟1000克)收集细胞，通过把细胞离心团加入含有50mM Tris-HCl(20C下的pH为7.5)，10％(v/v)甘油，0.1％(v/v)Triton-X-100，0.1mM二硫苏糖醇以及蛋白酶抑制剂混合物的溶液而制备溶菌产物，所述蛋白酶抑制剂混合物含有亮抑酶肽(2mg/ml)，黄豆胰蛋白酶抑制素(10mg/ml)，抑酶肽(5mg/ml)和苯基甲基磺酰氟(50mg/ml)为进行试验，将25μl的底物混合物(50mM Tris-HCl(20℃下的pH为7.5)，400μM NADPH，20μM黄素腺嘌呤二核苷酸，20μM黄素单核苷酸，4μM四氢生物蝶呤，12μM L-精氨酸和0.025 mCi L-[3H]精氨酸)加入到一个96孔滤板(孔径为0.45μM)的孔中，其中装有25μl溶液，该溶液是由测试化合物溶于50 mM Tris-HCl中形成的通过加入50μl细胞溶菌产物(如上制备)开始反应，在室温下培育1小时后，加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA的水溶液终止反应使用Dowex AG-50W将标记的L-瓜氨酸与标记的L-精氨酸分离，在试样中加入150μl 25％的Dowex 50W(Na+形式)含水浆液，随后全部过滤进入96孔板75μl滤液作为样品并加入到装有固体闪烁材料的96孔板容器中使得样品干燥后，通过闪烁计数将L-瓜氨酸定量在一个标准的实验中，每75μl样品的基底活性为300 dpm，而在对比试剂中，该值增加到1900 dpm将化合物活性用IC50来表示(试验中形成50％酶抑制的药物浓度)，将氨基胍，其IC50(50％抑制浓度)为10μM，作为标准物进行测试来校验所述方法化合物在一定范围的浓度下进行测试，并从得到的抑制结果计算IC50值在100μM下抑制酶至少25％的化合物列为活性物，并对其进行至少一次重复试验筛选2在下面的试验中，可以证明化合物对于诱导的一氧化氮合酶的人型也显示出活性诱发后，从培养的人体结肠腺癌细胞系DLD1(得自EuropeanCollection of Animal Cell Culture-细胞素号为90102540)制备酶DLD1细胞培养在补充有10％胎牛血清，4mM L-谷氨酸盐和抗生素(100单位/毫升青霉素G、100μg/ml链霉素和0.25μg/ml两性霉素B)的RPMI1640介质中细胞通常在含有35ml介质的225cm3烧瓶中成长，所述介质保持在37℃，含有5％CO2的湿润气氛中一氧化氮合酶由对干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞间介素-1β(IL-1β)有响应的细胞产生除去铺满培养瓶中的介质，并用25ml(每烧瓶)含有250单位/ml IL-1β和1000单位/ml IFN-γ的新鲜介质代替培养17-20小时后，通过将烧瓶表面的细胞单层刮到培养介质中而收集细胞通过离心法(每10分钟1000克)收集细胞，通过把细胞离心团块加入包括50mM Tris-HCl(20℃下的pH为7.5)，10％(v/v)甘油，0.1％(v/v)Triton-X100，0.1mM二硫苏糖醇以及蛋白酶抑制剂混合物的溶液来制备溶菌产物，所述蛋白酶抑制剂混合物包括亮抑酶肽(2μg/ml)，黄豆胰蛋白酶抑制素(10μg/ml)，抑酶肽(5μg/ml)和苯基甲基磺酰氟(50μg/ml)为进行试验，将25μl底物混合物(50mM Tris-HCl(pH 7.5)、400μM NADPH、20μM黄素腺嘌呤二核苷酸、20μM黄素单核苷酸和4μM四氢生物蝶呤)加入到96-孔板的孔中通过将测试化合物与40μl细胞溶菌产物(如上制备)加在一起并在37℃培育1小时来进行预培养，1小时结束时，加入10μl的30μM L-精氨酸和0.025μCi的-L[3H]-精氨酸的50mM Tris-HCl溶液，开始酶促反应在37℃下再继续培养1小时，通过加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA的水溶液终止反应使用Dowex AG-50W将标记的L-瓜氨酸与标记的L-精氨酸分离将120μl 25％的Dowex 50W含水浆液加入到96孔滤板中(孔径0.45μm)向其中加入120μl终止的试验混合物75μl滤液作为样品并加入到装有固体闪烁材料的96孔板的孔中使得样品干燥后，通过闪烁计数将L-瓜氨酸定量在一个标准的实验中，每75μl对比试剂的基本活性为300dpm，但当酶存在时该值增加到3000dpm将化合物活性用IC50来表示(试验中产生50％酶抑制的药物浓度)，用L-NMMA，其IC50(50％抑制浓缩)为约0.4μM，作为标准物进行测试以校验所述方法化合物在一定范围的浓度下进行测试，并从得到的抑制结果计算IC50值测试时，在至少一个上述筛选中，实施例1-16化合物的IC50值低于15μM，这表明可以预测它们具有有效的治疗活性