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具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物制作方法

  • 专利名称
    具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物制作方法
  • 发明者
    胡方中, 程心心, 杨晓兵, 李丹, 阚晓丽, 顾瀚, 魏乃翔, 邹小毛
  • 公开日
    2014年9月3日
  • 申请日期
    2014年3月24日
  • 优先权日
    2014年3月24日
  • 申请人
    南开大学
  • 文档编号
    A61P35/00GK104016921SQ201410108529
  • 关键字
  • 权利要求
    1.合成了1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物,其通式为(A) 2.—种权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于它是经过下述步骤完成2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯经铁粉还原得到2-氯-4-氟-5-氨基苯基碳酸乙酯,其在低温下与亚硝酸钠/氟硼酸进行重氮化制得2-氟-4-氯-5-乙氧基酰氧基苯基氟硼酸重氮盐;上述的氟硼酸重氮盐与醋酸异丙烯酯经过Meerwein芳基化反应制得2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯;低温下,以碳酸钾做碱,2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯与二硫化碳、硫酸二甲酯反应得2-氯-4-氟-5-(1,1-二甲硫基-3-氧代丁 -1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯;以DMF做溶剂,氢氧化钠水溶液中对2-氯-4-氟-5-(1,1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯进行水解得3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-4,4_ 二甲硫基-丁 -3-烯-2-酮;碳酸钾为碱,3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-4,4- 二甲硫基-丁 -3-烯-2-酮在DMF中与溴丙炔反应,得4,4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-块丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮最后以乙醇为溶剂,冰醋酸催化下,4,4- 二甲硫基-3- (2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁 -3-烯-2-酮与不同取代的苯肼盐酸盐在回流条件下制得终产物1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物(A)3.根据权利要求1所述化合物的应用,它们抑制肝癌细胞增生与促进细胞凋亡程度均大于或等于对照药环磷酰胺其中,化合物1-对氯苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑(A3)抑制肝癌细胞增生程度明显大于对照药环磷酰胺化合物1-对甲氧基苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑(AS)促进细胞凋亡程度均明显大于对照药环磷酰胺
  • 技术领域
    】[0001]本发明涉及抗肝癌药物及其制备的
  • 背景技术
  • 专利摘要
    本发明涉及1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物(A)的合成及抗肝癌活性研究。A经下述步骤完成2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯经铁粉还原,重氮化,Meerwein芳基化反应及与二硫化碳、硫酸二甲酯反应得2-氯-4-氟-5-(1,1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯(5);5水解后,与溴丙炔反应,得4,4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(6)。最后以乙醇为溶剂,6与不同取代苯肼盐酸盐在回流条件下得到A。测试结果表明,化合物A抑制HepG2癌细胞增生与促进细胞凋亡程度均大于或等于对照药环磷酰胺。
  • 专利说明
    具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1H吡唑类化合物
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物的制作方法【【技术领域】,合成了 1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物,测定了它们的抗肝癌活性。【[0002]原发性肝癌是一种常见恶性肿瘤。在我国,肝癌的发病率和死亡率仅次于肺癌。如何提高肝癌患者的客观疗效和生存受益,是药物学家和医学家面临的挑战课题。近年来,一些新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一些进展,主要分为两大类:一是单克隆抗体,另一类是小分子的化合物(Imai,K.;Takaoka,A.Nature Reviews Cancer2006,6(9),714)。单克隆抗体治疗肝癌的有抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR)的西妥昔单抗(Cetuxinab)、尼妥珠单抗(Ninotuzumab)和抑制肿瘤血管生成的贝伐单抗(Bevacizumab)等。单克隆抗体治疗肝癌成本很高,而且不易保存,易失活,目前大部分治疗肝癌的药物都是小分子化合物。吉非替尼(Gefitinib)是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,能够选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶(Yun,C.H.;Boggon, T.J.;Li,Y.;ffoo, M.S.;Greulich, H.;Meyerson, M.;Eck,M.J.Cancer Cell2007,11,217)。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子喹唑啉化合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,达到抑制肝癌细胞的生长,诱导细胞凋亡和细胞周期停滞(Li,J.;Zhao, M.;He, P.;Hidalgo, M.;Baker,S.D.Clinic Cancer Research2007,13 (12),3731)。沙度利胺(Thalidomide,酞咪哌唳酮,又名反应停)于1953年在西德首先合成,研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能,临床研究表明,沙度利胺对肝癌有一定的治疗效果,耐受性好,对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果(Chuah, B.;Lim, R.Acta 0ncologica2007,46 (2),234)。索拉非尼(Sorafenib)是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物,其靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,用于治疗不能手术的晚期肝癌患者(Collins, 1.;Workman, P.Nature Chemical Biology2006, 2,689)。拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂,其作用是抑制肿瘤细胞内的 EGFR 和 HER2 (human epidermal growth factor receptor2)的 ATP 位点,从而抑制肿瘤细胞的生长。临床研究表明,拉帕替尼有明显的抗肝癌作用(Rananathan, R.;Belani, C.;Singh, D.Journal of Clinical 0ncology2006, 24 (18suppl),4010)。 [0003]
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