具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物制作方法
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具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物的制作方法【【技术领域】,合成了 1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物,测定了它们的抗肝癌活性。【[0002]原发性肝癌是一种常见恶性肿瘤。在我国,肝癌的发病率和死亡率仅次于肺癌。如何提高肝癌患者的客观疗效和生存受益,是药物学家和医学家面临的挑战课题。近年来,一些新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一些进展,主要分为两大类:一是单克隆抗体,另一类是小分子的化合物(Imai,K.;Takaoka,A.Nature Reviews Cancer2006,6(9),714)。单克隆抗体治疗肝癌的有抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR)的西妥昔单抗(Cetuxinab)、尼妥珠单抗(Ninotuzumab)和抑制肿瘤血管生成的贝伐单抗(Bevacizumab)等。单克隆抗体治疗肝癌成本很高,而且不易保存,易失活,目前大部分治疗肝癌的药物都是小分子化合物。吉非替尼(Gefitinib)是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,能够选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶(Yun,C.H.;Boggon, T.J.;Li,Y.;ffoo, M.S.;Greulich, H.;Meyerson, M.;Eck,M.J.Cancer Cell2007,11,217)。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子喹唑啉化合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,达到抑制肝癌细胞的生长,诱导细胞凋亡和细胞周期停滞(Li,J.;Zhao, M.;He, P.;Hidalgo, M.;Baker,S.D.Clinic Cancer Research2007,13 (12),3731)。沙度利胺(Thalidomide,酞咪哌唳酮,又名反应停)于1953年在西德首先合成,研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能,临床研究表明,沙度利胺对肝癌有一定的治疗效果,耐受性好,对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果(Chuah, B.;Lim, R.Acta 0ncologica2007,46 (2),234)。索拉非尼(Sorafenib)是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物,其靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,用于治疗不能手术的晚期肝癌患者(Collins, 1.;Workman, P.Nature Chemical Biology2006, 2,689)。拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂,其作用是抑制肿瘤细胞内的 EGFR 和 HER2 (human epidermal growth factor receptor2)的 ATP 位点,从而抑制肿瘤细胞的生长。临床研究表明,拉帕替尼有明显的抗肝癌作用(Rananathan, R.;Belani, C.;Singh, D.Journal of Clinical 0ncology2006, 24 (18suppl),4010)。 [0003]
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