用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法_埃胡德·马罗姆,迈克尔·米治里特斯基专利（制备,化合物,用于）-早鸽网

用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法

专利名称

用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法
发明者

埃胡德·马罗姆, 迈克尔·米治里特斯基
公开日

2012年10月3日
申请日期

2010年12月26日
优先权日

2009年12月29日
申请人

Mapi医药公司
文档编号

A61K31/135GK102711461SQ201080060215
关键字

制备化合物用于相关
权利要求

1.一种用于制备式(A)的化合物或其立体异构体、药用盐、或它们的组合的方法2.根据权利要求I所述的方法，其中，R’’为甲基，式(A)的化合物为3-[3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚、或其立体异构体、药用盐、或它们的组合，优选地其中所述化合物为3-[(IR，2R)-3-( 二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(他喷他多)或其药用盐3.根据权利要求2所述的方法，包括步骤(a)、(bl)、(cl)、(d)和(e),或(a)、(b2)、(c2)、(d)和(e) a) 1-(3-甲氧基-苯基)-丙-I-酮和式(I-a)的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应，以获得式(ΙΙ-a)的化合物4.根据权利要求I至3中任一项所述的方法，其中，所述产物为他喷他多5.根据权利要求I至4中任一项所述的方法,包括步骤(a)、(bl)、(cl)、(d)和(e)6.根据权利要求I至4中任一项所述的方法，包括(3)、62)、(02)、((1)和(6)7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中，HWE反应在添加剂存在下进行8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述添加剂为无机碱或有机碱9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述无机碱选自碱金属和碱土金属氢化物和醇化物，优选氢化钠；或其中，所述有机碱为叔胺，优选DNU、DBN或二异丙基乙胺10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述有机碱与碱金属或碱土金属卤化物组合使用，优选氯化锂或溴化锂11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中式(II)或式(ΙΙ-a)的化合物形成为Z-异构体12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中式(II)或式(ΙΙ-a)的化合物形成为E-异构体和Z-异构体的混合物13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(bl)或(c2)中，在氢气气氛中在催化剂存在下在有机溶剂中进行氢化14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述催化剂选自由铜、锌、镍、钌、钯、钼、铑、以及它们的氧化物组成的组，其中所述催化剂优选为兰尼镍或Pd/C15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述催化剂与选自由二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化钛、硅藻土、高岭土、活性炭、碳、石墨、沸石、蒙脱石、粘土和碱土金属硅酸盐组成的组中的载体组合使用16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述催化剂选自由过渡金属络合物组成的组，所述过渡金属选自由铑、钌、铱、钼、钛、锆、和钯组成的组17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述催化剂与手性配体相结合，优选手性膦配体18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，在步骤(bl)中所获得的式(III)或式(III-a)的产物，或在步骤(cl)或(c2)中所获得的式(IV)或式(IV_a)的产物为外消旋混合物的形式19.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，在步骤(bl)中所获得的式(III)或式(III-a)的化合物，或在步骤(cl)或(c2)中所获得的式(IV)或式(IV_a)的化合物为光学活性形式，优选为由以下结构中任一种表示的苏式异构体20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中，在氢气压力高达200下进行所述氢化，优选氢气压力为I巴至200,更优选氢气压力为5巴至4021.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R’不为匪e2，并进行步骤(Cl)或(b2)22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R’为匪e2，不进行步骤(Cl)或(b2)23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中使用还原剂进行式(IV)或式(IV-a)化合物的还原，所述还原剂选自由以下物质组成的组硼烷及其与二甲硫醚、吡啶或三乙胺的络合物；在路易斯酸存在下或在三甲基氯硅烷或三氯氧磷存在下的硼氢化锂或硼氢化钠，其中所述路易斯酸优选地选自三氟化硼乙醚络合物、和氯化铝、氯化钛、或氯化钴；氢化铝，如AlH3及其与胺的络合物、LiAlH4、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(红-Al)和二异丁基氢化铝，其中所述还原剂优选为三氟化硼乙醚络合物存在下的硼氢化钠24.—种制备他喷他多的方法，包括步骤(a)、(bl)、(Cl)、(d)和(e)，或(a)、(b2)、(c2)、(d)和(e) a) I-(3-甲氧基-苯基)-丙-I-酮和式(I-a)的膦酸酯化合物之间的霍纳尔_沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应，以获得式(ΙΙ-a)的化合物25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括将式(A)的化合物或式(VI)的其前体转化为其药用盐的步骤26.根据权利要求25所述的方法，其中，式(A)的化合物为他喷他多，并且所述方法进一步包括将他喷他多或式(VI-a)的其前体转化为其盐酸盐的步骤27.由式(I-a)的结构表示的膦酸酯化合物28.权利要求27所述的膦酸酯在制备具有碳-碳双键的化合物中的应用，其中，所述化合物优选为他喷他多29.由式(II)的结构表示的化合物30.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述化合物作为Z-异构体存在31.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述化合物作为Z-异构体和E-异构体的混合物存在32.根据权利要求29所述的化合物，其中，R”为甲基，所述化合物由式(ΙΙ-a)的结构表不33.根据权利要求29所述的化合物，其由式(V)的结构表示34.根据权利要求33所述的化合物，其中，R’’为甲基，并且所述化合物由式(V-a)的结构表示35.由式(III)的结构表示的化合物，包括其立体异构体36.根据权利要求35所述的化合物，其中，所述化合物以光学活性形式存在，优选作为苏式异构体，其由以下结构表示37.根据权利要求35所述的化合物，其中，所述化合物作为外消旋混合物存在38.根据权利要求35所述的化合物，其中，R’’为甲基，并且所述化合物由式(III-a)的结构表示,包括其立体异构体39.根据权利要求35所述的化合物，其由式(IV)的结构表示40.根据权利要求39所述的化合物，其中，R’’为甲基，并且所述化合物由式(IV-a)的结构表示，包括其立体异构体
技术领域

本发明涉及用于制备3_[ (IR, 2R) -3-( 二甲基-氨基)-I-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐(他喷他多)和式(A)的相关化合物的方法，还涉及在该方法中形成的某些中间体
背景技术

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说明书
法律状态

专利名称：用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法根据所治疗疼痛的严重程度对疼痛管理市场进行划分。通常使用非处方药如阿司匹林治疗轻度疼痛(例如头痛)。通常使用弱阿片类药物如可待因或氢可酮治疗中度疼痛(例如关节炎)，通常需要普通医师开具的处方。使用强阿片类药物如吗啡、羟考酮或芬太尼治疗剧烈疼痛(例如，癌症疼痛、慢性背痛)，通常需要专科医师开具的处方。虽然阿片类药物继续在疼痛缓解中作为黄金标准，但其具有公认的缺点明显的不良副作用一例如呼吸抑制、恶心、呕吐、眩晕、镇静、便秘；耐受性一慢性患者通常对阿片类药物产生耐受性并需要更大的剂量以有效缓解疼痛，副作用的水平随之增加；依赖性一对成瘾性的担忧会影响医师，使其开具的处方少于足够剂量；以及潜在的滥用一娱乐用途。盐酸他喷他多为缓解中度至重度疼痛的口服药物。他喷他多在作用于中枢的镇痛药中具有特殊地位，由于该活性成分可引起明显的疼痛抑制，并且没有阿片类药物已知的副作用。目前可获得的疼痛治疗药物包括以下镇痛药非留类抗炎药(NSAID)、环氧化酶II (COX-II)抑制剂、对乙酰氨基酚和阿片类药物。尽管有众多可获得的镇痛药物，但60%到80%的患有慢性疼痛的患者并未接受适当治疗。他喷他多有助于填补这些对象的现有药物不能有效控制的疼痛这一空缺。他喷他多以两种方式起作用，阿片样(麻醉)和非阿片样作用。其具有独特的药理学特性，具有两种假定的作用机制，将U -阿片类受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制组合在单个分子中。正在将其开发成速释和缓释制剂。他喷他多(I)的化学结构在EP-A-0693475中作为化合物(+21)被公开。实施例I和实施例24的步骤I至3描述了他喷他多的合成，概述如下(路线I)本发明公开了用于制备3-[(1R,2R)-3-(二甲基-氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(他喷他多)，其盐和式(A)的相关化合物，包括它们的立体异构体和药用盐的方法，以及在该方法中使用的某些中间体。

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