Mek的杂环抑制剂及其使用方法

A·L·马洛, E·华莱士, J·D·皮泰姆, J·P·利西卡图斯, J·伦纳德, J·布莱克, M·R·菲尔丁, R·A·斯托里, R·J·布思, 徐廷法, 杨鸿云

2012年1月4日

2006年5月17日

2005年5月18日

阵列生物制药公司, 阿斯利康公司

A61P35/00GK102304086SQ20111022423

Mek 杂环 抑制剂 使用

1. 一种具有式V的化合物2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺；(S) -2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1， 6-二氢吡啶-3-甲酰胺；5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺；(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1， 6-二氢吡啶-3-甲酰胺；和(S) -5-氯-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1， 6-二氢吡啶-3-甲酰胺3.根据权利要求1或2的化合物，其用作药物4.根据权利要求1或2的化合物，其用作用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物5.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物中的用途6.一种药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物以及药学可接受的载体7.一种制备其中R9为Me的权利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)将具有式105的化合物溴化，从》O其中R为烷基，以提供化合物106从》O106(b)在钯催化剂和配体的存在下，并任选地在碱的存在下，将化合物106与Si(Me)2反应，以提供化合物107Xk》o107(C)在酰胺碱的存在下，将化合物107与具有下式的苯胺反应，以提供化合物108H2NSMeSMe108(d)任选地在碱性条件下水解化合物108，以提供化合物109H0、》0SMe；和109(e)在偶联试剂或酰胺碱的存在下，将化合物108或化合物109与其中R3如权利要求1中所定义的R3NH2反应，以提供所述权利要求1的化合物8. 一种制备其中R9为Cl的权利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)在酰胺碱的存在下，将式112的化合物与具有下式的苯胺反应，9. 一种制备其中R9为H或F的权利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)用NaOH水溶液处理其中R9为H或F的式140的化合物，以提供化合物141，10.根据权利要求7-9中任一项的方法，其中所述偶联试剂为1-(3_ 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑-6-磺酰氨基甲基盐酸盐或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷并磷鐺六氟磷酸盐

本发明涉及一系列用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症的新的杂环化合物本发明还涉及使用这样的化合物治疗哺乳动物，特别是人类中的过度增殖性疾病的方法，以及涉及包含这样的化合物的药物组合物现有技术状况描述通过生长因子受体和蛋白激酶进行的细胞信号传导是细胞生长、增殖和分化的重要调节因素在正常的细胞生长中，生长因子(即PDGF或EGF及其他)通过受体活化激活 MAP激酶途径在参与正常及非受控细胞生长的最重要且了解最充分的MAP激酶途径之一是Ras/Raf激酶途径活性GTP-结合Ras导致Raf激酶的激活和间接磷酸化然后，Raf在两个丝氨酸残基(MEK 1的S218和S222，MEK2的S222和S226)上磷酸化MEKl和MEK2 (Ahn 等人，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)接着，激活的MEK使其唯一的已知底物 MAP激酶ERKl和ERK2磷酸化经由MEK的ERK磷酸化，对于ERKl而言发生在Y204和T202 上，对于 ERK2 而言发生在 Y185 和 T183 上(Ahn 等人，Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431)磷酸化的ERK进行二聚，然后易位至细胞核，在细胞核处积蓄(Khokhlatchev等人，Cell, 1998，93，605-615)在细胞核中，ERK参与数种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体装配和易位，以及mRNA加工和翻译(Ahn等人，Molecular Cell, 2000，6，1343-1354)总之，用生长因子处理细胞导致ERKl及ERK2的激活，ERKl及 ERK2的激活导致增殖以及在一些情况下导致分化(Lewis等人，Adv. Cancer Res.，1998， 74，49-139)在增殖性疾病中，参与ERK激酶途径的生长因子受体、下游信号蛋白或者蛋白激酶的基因突变和/或过表达导致细胞非受控的增殖，并最终形成肿瘤例如一些癌症含有突变，该突变由于生长因子持续产生而导致该途径的持续激活其他突变可导致激活的 GTP-结合Ras复合物失活中的缺陷，其又导致MAP激酶途径的激活在50%的结肠癌和超过90%的胰腺癌以及许多其他类型的癌症中均发现了 Ras的突变的、致癌的形式(Kohl等人，Science，1993，260，1834-1837)最近，已在超过60%的恶性黑素瘤中鉴别出bRaf突变 (Davies，H.等人，Nature，2002，417，949-954)在bRaf中的这些突变导致组成性激活的 MAP激酶级联原发性肿瘤样品及细胞系的研究也显示MAP激酶途径在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中的组成性激活或过度激活(Hoshino，R.等人，Oncogene, 1999，18，813-822) 因此，在癌症和由于基因突变导致的MAP激酶途径过度激活之间存在密切的关联性由于组成性的或过度激活的MAP激酶级联在细胞增殖和分化中起非常重要的作用，因此认为抑制该途径对于过度增殖性疾病是有益的在该途径中，MEK是关键角色， 因为它在Ras和Raf的下游此外，它是引人注目的治疗靶，因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶，ERKl和ERK2在一些研究中，已表明抑制MEK具有潜在的治疗价值 例如已显示小分子MEK抑制剂抑制裸鼠异种移植中的人类肿瘤生长(Sebo 1 t-Leopo 1 d 等 A, Nature-Medicine,1999,5(7) ,810-816 ；Trachet ^ 人，AACR April 6-10,2002, Poster#5426 ；Tecle, H. , IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10，2002)、阻滞动物的静态异常性疼痛(W0 01/05390)以及抑制急性髓性白血病细胞的生长(Milella 等人，J. Clin. Invest.，2001，108 (6)，851-859)MEK的小分子抑制剂已在包括美国专利公布2003/0232869、2004/0116710和 2003/0216460以及美国专利申请10/654，580和10/929，295中公开，这些文献的每一篇均引入本文作为参考在最近几年中，至少出现了 15项另外的专利申请参见例如美国专利 5，525，625 ;W0 98/43960、W099/01421、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、 WO 00/42003、W000/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、 W002/06213.W0 03/077914 和 WO 03/077855发明概述本发明提供用于治疗过度增殖性疾病的新的杂环化合物及其药学可接受的盐和前药已经发现本文所述的具有特定取代基的6-氧代-1，6- 二氢哒嗪和6-氧代-1，6- 二氢吡啶化合物是MEK酶的有效抑制剂更具体地，本发明的一个方面提供了化合物，包括其互变异构体、代谢物、拆分的对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和药学可接受的盐，所述化合物具有式I