取代酰胺化合物制作方法

仓本和幸, 坂本一志, 岳一彦, 河南英次, 濑尾龙志, 福田悠太, 贝泽弘行, 近藤裕, 金山隆俊, 高桥龙久

2012年7月4日

2010年9月24日

2009年9月25日

安斯泰来制药株式会社

A61K31/4439GK102548965SQ20108004259

酰胺 化合物 取代

1.一种式(I)的化合物或其盐，2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，B为含氮芳香族5元杂环3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，B为4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为单键5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为-(CRxiRx2)n-,η为1，Rxi为H，Rx2为OH06.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为-(CRxiRx2)n-,η为1，RX1和Rx2成为一体而为亚乙基7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同， 为H、0H、卤素、-0-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y1为N8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同， 为H或-0-(低级烷基)，Y1为N9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，YY3、Y4和Y5为CRY，Ry相互相同或不同， 为H、0H、卤素、-0-(可以被卤素或-0-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-0-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-0-低级烷基取代的环烷基，Y2为N10.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，YY2、Y3、Y4和Y5为CRY，Ry相互相同或不同，为Η、0Η、卤素、-0-(可以被卤素或-0-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-0-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-ο-低级烷基取代的环烷基11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY,Ry相互相同或不同，为H、低级烷基或-0-(低级烷基)12.一种化合物，其中，R4为可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的含氮杂环基或NRicilR1ci2t513.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、 OH或-O-C (0)-低级烷基取代)、可以被选自G1组的基团取代的环烷基、可以被选自G1组的基团取代的芳基或可以被选自G1组基团取代的含氮5元杂环基，在此，G1组为卤素、0H、低级烷基或-O-C (0)-低级烷基14.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为可以被卤素取代的甲基、乙基(该乙基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被OH取代的丙基、可以被低级烷基取代的β唑、可以被低级烷基取代的咪唑、异丙基、环丙基或苯基15.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NR101R102,R101为H，R102为H、0_(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、-c( = 0)-0-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的杂环基或可以被取代的低级烯基16.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NR101R102,R101为H，R102为H、0_(可以被卤素取代的低级烷基)、低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)、_C( = 0)-0-(可以被芳基取代的低级烷基)、可以被低级烷基取代的杂环基或低级烯基17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NRicilRlt12,R101为H，R102为低级烷基 (该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)18.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NRicilRlt12,R101为H，R102为可以被选自G2组的基团取代的甲基、可以被选自G2组的基团取代的乙基或可以被选自G2组的基团取代的丙基，在此，G2组为卤素、OH、S-低级烷基或杂环基19.一种化合物或其盐，其中，R4为NRiqiRiq2, Rlt11和Rltl2相互相同或不同，为低级烷基 (该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)20.一种化合物或其盐，其中，R4为NRicilR1^Rici1和Rltl2相互相同或不同，为可以被卤素或OH取代的低级烷基21.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，m为3，#和R2相互相同或不同，为H、卤素、-0-(可以被卤素取代的低级烷基)或可以被卤素取代的低级烷基22.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R3为H23.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为2-{[(3，5_ 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- (2-噻吩基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、`3，5- 二甲氧基-4-甲基-N- {[4- (5-氧代-4，5- 二氢-1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、`3，5_ 二甲氧基-4-甲基-N-[(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3_噻唑-2-基)甲基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-{[442-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2_氧代乙基)-1，3_噻唑-2-基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、0-{[(3，5_ 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-基)甲磺酸钠、N-{[542-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5_ 二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N- {[5-氯-4- (2- {[ (2-羟基乙基)磺酰基]氨基} -2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基] 甲基}-3，5-二甲氧基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-{[5-氯-4-(2-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2_氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-[3-(3-氟苯基)丙基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-[(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}_1，3-噻唑-2-基)甲基]苯甲酰胺、4-乙基-N-{[5-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-({4-[(乙酰胺基磺酰基)甲基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、·3，5_ 二甲氧基-4-甲基-N-[(l-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-1Η-吡唑-3-基)甲基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N- [ (4- {2-[(氨基磺酰基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基} -1，3-噻唑-2-基)甲基]-3， 5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、5-氯-2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N- [ (1- {2-[(乙基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-IH-吡唑-3-基)甲基]-N- [3- (3-氟苯基)丙基]-3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、N-[(5-{2-[(氨基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-2_噻吩基)甲基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-6- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酰胺N-(氨基磺酰基)-5-氯-2- {[ (4-羟基-3，5- 二甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基] 甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-囌唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-溴-3，5- 二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(乙酰胺基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基] 甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-5- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2_糠酰胺、N-(氨基磺酰基)-6- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-[(乙基氨基) 磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- ({[3- (5-氯-2-噻吩基)丙基](3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)氨基}甲基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3- (5-甲基-2-呋喃基) 丙基]氨基}甲基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3- (2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- ({[3- (2，5- 二氟苯基)丙基](3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基) 氨基}甲基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-4- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-2-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -5-甲基-N-[(甲基氨基) 磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(4-乙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3- (3-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(4_环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5_甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、({K2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)甲基氨基甲酸甲酯、N-(氨基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- {[ (2-氟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-5_甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- {[乙基(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(3，5_ 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-Ν-{[(2-氟乙基)(2-羟基乙基)氨基]磺酰基} -1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5_甲基-Ν-(甲基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2-({[(2，4-二甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-Ν-[( 二甲基氨基) 磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- [ (2-羟基丙基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-({[3，5_二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3- (2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-N- [(二甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- ({[羟基(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2-({[羟基甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N- [ ( 二甲基氨基)磺酰基]-2- ({[ (2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N_[( 二甲基氨基)磺酰基]-2-({[羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺或N- ( 二甲基氨磺酰基)-2- {[ {[1- (5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基} (3-苯基丙基)氨基]甲基}-5_甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺24.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂25.—种由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐26.权利要求1所述的化合物或其盐在制造由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用27.权利要求1所述的化合物或其盐在预防和/或治疗由LPA引起的疾病中的应用28.—种由LPA引起的疾病的预防和/或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐29.用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐

本发明涉及作为医药组合物、特别是由溶血磷脂酸(以下简记为LPA)引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分有用的取代酰胺化合物