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3-氨基-5-苯基-5,6-二氢-2h-[1,4]*嗪衍生物制作方法

  • 专利名称
    3-氨基-5-苯基-5,6-二氢-2h-[1,4]*嗪衍生物制作方法
  • 发明者
    亚历山大·V·迈韦格, 伊曼纽尔·加巴列里, 哈拉尔德·莫塞, 戴维·班纳, 托马斯·沃尔特林, 汉斯·希尔珀特, 沃尔夫冈·古帕, 沃尔夫冈·沃斯特, 玛斯米利亚诺·特拉瓦利, 米凯拉·瓦拉奇, 约恩·鲍尔, 罗伯特·纳尔基齐昂, 马克·罗杰斯-埃文斯, 马瑟奥·安德烈尼
  • 公开日
    2012年8月15日
  • 申请日期
    2010年8月16日
  • 优先权日
    2009年8月19日
  • 申请人
    锡耶纳生物技术股份公司, 霍夫曼-拉罗奇有限公司
  • 文档编号
    A61K31/5377GK102639516SQ201080036504
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式I的化合物,2.根据权利要求I所述的化合物,其中 X是O或S, R1选自由以下各项组成的组 i)低级烧基,和 ii)环烧基, R2选自由以下各项组成的组i)H, ii)被1-5个取代基取代的低级烷基,所述取代基独立地选自环烷基、卤素、杂环基和低级烧氧基, iii)被1-4个取代基取代的芳基,所述取代基独立地选自氰基、卤素和杂芳基, iv)环烧基, v)被1-4个取代基取代的环烷基,所述取代基独立地选自卤素、卤素-低级烷基、低级烧氧基_低级烧基和低级烧基, vi)杂芳基, Vii)被1-4个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自芳基、氰基、卤素、卤素_低级烧氧基、齒素_低级烧基、环烧基_低级烧氧基、低级烯基_低级烧氧基、芳基_低级烧氧基、杂芳基、杂环基和低级烧基,以及 viii)杂环基,并且 R3是齒素, R4是H或低级烷基, R5是H或低级烷基, R6是H或低级烷基, R7是H、芳基或低级烷基,并且n是O或I3.根据权利要求I所述的式Ix的化合物,其中4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物,其中X是O5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物,其中R1是低级烷基或环烷基6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物,其中R1是甲基或环丙基7.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物,其中R2选自由以下各项组成的组i)H, ii)被1-5个取代基取代的低级烷基,所述取代基独立地选自环烷基、卤素、杂环基和低级烧氧基, iii)被1-4个取代基取代的芳基,所述取代基独立地选自氰基、卤素和杂芳基, iv)环烧基, v)被1-4个取代基取代的环烷基,所述取代基独立地选自卤素、卤素-低级烷基和低级 烧氧基_低级烧基, vi)杂芳基, Vii)被1-4个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自芳基、氰基、卤素、卤素_低级烧氧基、齒素_低级烧基、环烧基_低级烧氧基、低级烯基_低级烧氧基、芳基_低级烧氧基、杂芳基、杂环基和低级烧基,以及 vi)杂环基8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物,其中R2是被1-5个卤素取代的低级烷基、被1-4个齒素取代的芳基、杂芳基或被1-4个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自卤素、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷基和低级烷基9.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物,其中R2是被1-4个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自卤素、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷基和低级烷基10.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物,其中R2是1-(2,2,2_三氟-乙基)-IH-批唑_3_基、1,1,1,2-四氣-乙基、1,1,2, 2, 2_五氣-乙基、1,1,2,2_四氣-乙基、1,I-二氟甲基-IH-吡唑-3-基、I-甲氧基甲基-环丙-I-基、I-甲基-IH-吲唑3-基、·I- 二氣甲基_环丙_1-基、2, 2, 2_ 二氣乙基_、2,2_ 二氣_环丙-1-基、2, 2_ 二氣_乙基、·2,4- 二氯-苯基、2,5- 二氟-苯基、2,5- 二甲基-呋喃-3-基、2,5- 二甲基-卩恶唑-4-基、·2,5-二甲基-噻吩-3-基、2-氟-乙基、2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、3- (2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基、3,3,3-三氣_1_(四氢咲喃_2_基)-丙基、3, 3_ 二氣-环丁-I-基、3, 5_ 二氣-卩比卩定-2-基、3,·5_ 二氣_批唳_2_基、3_氣_5_氛基-批唳_2_基、3_氣_5_ 二氣甲基-批唳_2_基、·3-氣-环丁 _1-基、3_氣-苯基、3_氣-喔吩_2_基、3_氣-卩比卩定-2-基、3_甲基-B塞吩-2-基、3-仲丁基-5-氯-吡啶-2-基、4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-基、4-氯_2_氟-苯基、4-氯-2-碘-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-2-氟-苯基、4-卩恶唑-5-基-苯基、5-(2,·2,2_ 二氣-乙氧基)-卩比唳_2_基、5_(2,2_ 二氣-乙氧基)-卩比唳-2-基、5_(2_氣-乙氧基)_批淀~2~基、5_节基氧基-卩比淀~2~基、5_ 丁 -3-稀基氧基-卩比淀~2~基、5_ 丁基_卩比卩定_2_基、5_氣_3_乙基-卩比卩定-2-基、5_氣_3_氣-卩比卩定-2-基、5-氣-3-甲基_批唳~2~基、5_氣-批P定_2_基、5_氣-喃P定_2_基、5_氣-喔吩_2_基、5-氛基_批唳_2_基、5_环丙基甲氧基_卩比唳-2-基、5_ 二氣甲氧基-卩比唳-2-基、5_氣-卩比唳-2-基、·5-呋喃-2-基-异噁唑-3-基、5-呋喃-2-基-吡啶-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、5-苯基-噁唑-4-基、5-吡咯烷-I-基-吡啶-2-基、5-噻吩-2-基-异噁唑-3-基、5-三氟甲基_卩比嚷-2_基、5_ 二氣甲基_喃淀~2~基、环丙基、_■氣-甲基、乙基、氣_异丙基、H、异丙基、甲基、甲氧基-甲基、噁唑-2-基、卩比嗪-2-基、吡唑并[l,5-a]吡啶-2-基、嘧啶-4-基或四氢-呋喃-3-基11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物,其中R2是1-甲基-IH-吲唑-3-基、2-甲基-卩恶唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-碘-苯基、4_氣-苯基、5_氣-卩比唳_2_基、5_氣-喔吩_2_基、I- (2, 2, 2_ 二氣_乙基)-IH-批p坐_3_基、I,1,2,2,2-五氟-乙基、5- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-卩比淀~2~基、卩比嚷~2~基、批唑并[I,5_a]卩比唳-2-基、2,4_ 二氣_苯基、2, 5- 二氣_苯基、2, 5- 二甲基-咲喃_3_基、2,5- 二甲基-噁唑-4-基、2,5- 二甲基-噻吩-3-基、3,5- 二氯-吡啶-2-基或3,5- 二氟_批唳_2_基12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物,其中R2是5_氯-吡啶-2-基、3,5- 二氣-批唳~2~基、I,I-二氣甲基-IH-批唑_3_基、3, 5_ 二氣-批P定_2_基、5- (2, 2,2-二氣_乙氧基)_卩比唳~2~基、3_氣_5_氛基_卩比唳~2~基、5_氛基_卩比唳~2~基、5- 二氟甲氧基_卩比唳~2~基或5-氯-3-氟-卩比唳-2-基13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物,其中R2是5-氯-吡啶-2-基14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物,其中n是I15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物,其中R3是卤素16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物,其中R3是F17.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物,其中n是O18.根据权利要求1-17中的任一项所述的化合物,所述化合物选自由以下化合物组成的组 . 3,5- 二氟-批 P定 ~2~ 甲酸[3- ((RS) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] P恶嗪-3-基)_苯基]-酰胺, . 3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, (RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-4-氯-2-氟-苯甲酰胺, (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [ I,4]噁嗪-3-基)-苯基]-2,4- 二氯-苯甲酰胺, (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-2,5- 二氟-苯甲酰胺, (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪 _3_ 基)-苯基]_3_ 氯-苯甲酰胺, . 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, .5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4] 口恶嗪-3-基)_苯基]-酰胺, .2,5_ 二甲基-噻吩-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, .2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺,.2,5_ 二甲基-噁唑-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢 _2H_[1,4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺,.2_甲基-噁唑-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺,.2,5_ 二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二氢 _2H_[1,4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺,.1-(2,2,2_ 三氟-乙基)-lH-吡唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二 氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺,.1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二氢-2H-[1,4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺,吡唑并[l,5-a]吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3,6_ 二氢_2H_[1,4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺,(RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二 氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯 基]-4-氯-2-碘-苯甲酰胺,.5_氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯 基]-酰胺,(RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二 氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯 基]-4-氯-苯甲酰胺,.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二 氢 _2H_[1,4]噁 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二 氢 _2H_[1,4]噁 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,.5_氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-环丙基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,.5-(2,2,2_三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((1 )-5-氨基-3-环丙基-3,6-二 氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,.5-(2,2,2_三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3,6_ 二 氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺,吡嗪-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3,6_ 二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯 基]-酰胺,(RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-2, 2, 3, 3, 3-五氟-丙酸胺,(RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二 氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯 基]-4-氯-硫代苯甲酰胺,.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)和(3S,6S)-5-氨基-6-苄基-3-甲基-3,6-二 氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,.5_ 氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6S)_ 和(3S,6R)-5-氨基-6-苄基-3-甲基-3,6-二 氢-2H- [1,4]卩恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,.5-氯- 吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3-甲基-6-苯基 _3,6_ 二氢 _2H_[1,4]囉嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((3R,6S) -5-氨基-3-甲基-6-苯基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5- 丁基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4] 口恶嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3,6_ 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, 3,5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4] B恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 1-二氟甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]口恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 3,5- 二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-4-氰基-2-氟-苯甲酰胺, 4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 3-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-苯基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基_3,6_二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 3-(2,2,2-三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基_3_甲基_3,6_二氢-2H-[I,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,. 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(0 )-5-氨基-2,2,3-三甲基-3,6-二氢-211-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 5- (2, 2, 2- 二氣 _ 乙氧基)_ 批P定 _2_ 甲酸[3_ ((R) -5-氛基-2, 2, 3- 二甲基-3,6- 二氢-2H-[1,4]卩恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]卩恶嗪-3-基)_苯基]-酰胺, (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-4-噁唑-5-基-苯甲酰胺, (RS) -2, 2- 二氟-环丙烧甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 口恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 环丙烷甲酸[3-((R)_5-氨基-2,2,3-三甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((R)-5-氨基-2,2,3-三甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, (RS) -2,2- 二氣 _ 环丙烧甲酸[3_ ((R) -5-氛基-2, 2, 3_ 二甲基-3,6_ 二氧-2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .3-氯-环丁烷甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 3,3- 二氟-环丁烷甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, . 5-(2-氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3,6_ 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, . 5_ (2, 2- 二氣 _ 乙氧基)-批P定 ~2~ 甲酸[3_ ((RS) -5-氛基-3-甲基-3,6- 二氧-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, 嘧啶-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, . 5-丁-3-烯基氧基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3,6_ 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, . 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, .5-苄基氧基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, . 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, .5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-氯-3-乙基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 3 (RS)-仲丁基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二氢 _2H_[1,.4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-呋喃-2-基-异噁唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-呋喃-2-基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, . 5-吡咯烷-I-基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-噻吩-2-基-异噁唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]卩恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3,.3,3- 二氟-丙酰胺, 噁唑-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-2,2,.3,3-四氟-丙酰胺, N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺,(RS) -N- [3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3,3,3-三氟-2-[(RS)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-丙酰胺, I-甲氧基甲基-环丙烷甲酸I-甲氧基甲基-环丙烷甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[I,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, (RS) -N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[I,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]_2_氟-丙酰胺, N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[I,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-异丁酰胺, (RS) -N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[I,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]_2_氟-丙酰胺, N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2,2-二氟-丙酰胺, N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酰胺, (R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H_1,4_ 噁嗪-3-基)_4_ 氟苯基)-2-氟-2-甲基丙酰胺, N-[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪 _3_ 基)-4-氟-苯基]-乙酰胺, N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[I,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-丙酰胺, N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-3-甲基-丁酰胺, (RS)-四氢-呋喃-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, N-[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪 _3_ 基)-4-氟-苯基]-甲酰胺, 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,以及 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 或者它们的药用盐19.根据权利要求1-18中的任一项所述的化合物,所述化合物选自由以下化合物组成的组 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-环丙基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)和(3S,6S)-5-氨基-6-苄基-3-甲基-3,6-二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6S)_ 和(3S,6R)-5-氨基-6-苄基-3-甲基-3,6-二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,3,5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基 _3,6_ 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, I-二氟甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4] 口恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, I-二氟甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(0 )-5-氨基-2,2,3-三甲基-3,6-二氢-211-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5- (2, 2, 2- 二氣 _ 乙氧基)_ 批P定 _2_ 甲酸[3_ ((R) -5-氛基-2, 2, 3- 二甲基-3,6- 二氢-2H-[1,4]卩恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,以及 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, 或者它们的药用盐20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物,所述化合物选自由以下化合物组成的组 I-(2,2,2-三氟-乙基)-IH-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, 1-甲基-IH-吲唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 2.5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 2,5_ 二甲基-噁唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 2.5-二甲基-噻吩-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-苯 基]-酰胺, 3,5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, .3,5- 二氟-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, .3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, .5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-环丙基_3,6- 二氢_2H_[1,.4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-(2,2,2_三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基_3,6_ 二氢_2H_[1,.4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐, .5-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-环丙基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺, .5-氯-噻吩-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺, N- [3- (5-氛基-3-甲基-3,6_ 二氧-2H- [1,4]卩恶嚷-3-基)~4~ 氣-苯基]-2, 2, 3, 3,.3-五氟-丙酰胺, N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_氟-苯基]_4_氯-硫代苯甲酰胺, N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪_3_基)-苯基]-4-氯_2_氟-苯甲酰胺, N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [ I,4]噁嗪-3-基)-苯基]-2,4- 二氯-苯甲酰胺, N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-2,5- 二氟-苯甲酰胺, N-[3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[I,4]噁嗪_3_基)-苯基]_3_氯-苯甲酰胺, N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪_3_基)-苯基]-4-氯-2-碘-苯甲酰胺, N- [3- (5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_氟-苯基]_4_氯-苯甲酰胺, 吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪_3_基)-苯基]-酰胺盐酸盐以及 批唑并[l,5-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺, 或者它们的药用盐21.根据权利要求1-20中的任一项所述的化合物,所述化合物选自由以下化合物组成的组5_氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺以及5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H-[1,4]卩恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,或者它们的药用盐22.—种用于制备如权利要求3中所定义的式Ix的化合物的方法,所述方法包括将式XXII的化合物胺化为式I,的化合物,23.根据权利要求3所述的式Ix的化合物,所述化合物可通过如权利要求21中所述的方法获得24.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物,所述化合物用于作为治疗活性物质使用25.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物,所述化合物用于作为BACEl和/或BACE2活性的抑制剂使用26.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物,所述化合物用于作为治疗活性物质使用,所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的P-淀粉样蛋白水平和/或3-淀粉样蛋白低聚物和/或3-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积的疾病和病症,尤其是阿尔茨海默病27.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物,所述化合物用于作为治疗活性物质使用,所述治疗活性物质用于糖尿病,尤其是II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗28.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物,所述化合物用于作为治疗活性物质使用,所述治疗活性物质用于以下疾病的治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性29.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物,以及药用载体和/或药用辅助物质30.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于抑制BACEl和/或BACE2活性31.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的P-淀粉样蛋白水平和/或P-淀粉样蛋白低聚物和/或3 -淀粉样蛋白斑块和进一步沉积的疾病和病症,尤其是阿尔茨海默病32.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于糖尿病,尤其是II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗33.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性34.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于抑制BACEl和/或BACE2活性的用途35.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的¢-淀粉样蛋白水平和/或¢-淀粉样蛋白低聚物和/或¢-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积的疾病和病症,尤其是阿尔茨海默病的用途36.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病,尤其是II型糖尿病的用途37.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的用途肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性38.一种方法,所述方法用于抑制BACEl和/或BACE2活性,尤其是用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的P-淀粉样蛋白水平和/或P-淀粉样蛋白低聚物和/或P-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积的疾病和病症、阿尔茨海默病、糖尿病或II型糖尿病,所述方法包括将根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物给药至人或动物39.一种方法,所述方法用于抑制BACEl和/或BACE2活性,尤其是用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性40.如上所述的本发明
  • 技术领域
    本发明涉及式I的化合物,
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  • 法律状态
专利名称:3-氨基-5-苯基-5,6-二氢-2h-[1,4]*嗪衍生物的制作方法本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制活性的式(I)的3-氨基-5-苯基-5,6-二氢-2H-[1,4]嗪衍生物,它们的制备,含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于例如阿尔茨海默病和II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
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