专利名称：14,15－二氢20,21－dinoreburnamenin－14－醇在治疗和/或预防重性抑郁症和睡眠/清 ...的制作方法 抑郁症是最常见的心理问题之一。在法国，患抑郁症的人的比例是14.9％，其中包括三分之一没有得到医学治疗的患者。每五个女性中的一个受该病侵袭。从1970年起，公告的抑郁症的发病率已增长到了6倍。从1992年到1997年，遭受抑郁症困扰的人的比例有所增加，特别在20和29岁(+65％)之间的年轻人中，在同一时期，他们还遭受着失业率的20％的增加。根据不同的研究，女性一生中患重性抑郁症的风险性为10到25％，男性为5到12％。重性抑郁症是列于DSM IV(美国精神疾病分类)的一种，其特征在于抑郁症状。特别地，重性抑郁症以前被称为忧郁型的抑郁症，应当区别于其他临床的类型，例如反馈式抑郁病情，疲惫引起的抑郁症，与领域有关的抑郁症(儿童，孕妇，老人的抑郁症)或季节性的抑郁症。因此，找到更好的适合这类抑郁症的治疗方法变得尤其重要，特别是因为普通的抗抑郁药对某些患者没有效果。20，21-dinoreburnamenine的衍生物，包括14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇，已知具有血管扩张特性，特别是脑血管扩张特性，以及具有调整蓝斑中的酪氨酸羟化酶的活性(Bourde etal.，Neurochem.Int.，23(6)，567-574，1993)。它们用于脑血管通道和所有由脑循环量改变所引起的综合症。1978年9月15日公开的专利申请FR2381048描述了这些衍生物和它们最早为人所知的治疗学应用。该专利申请是1980年3月14日公开的附加证书申请FR2433528的客体。更具体地，专利申请FR 2381048描述了20，21-dinoreburnamenine的衍生物和它们的制备方法。另外还描述了这些化合物的药理特性这些化合物是有用的大脑充氧器和血管调整剂，其特别增加脑微循环的脑流量。
专利申请FR 2433528也描述了衍生自20，21-dinoreburnamenine的特殊的异构体的制备方法，以及由该方法得到的异构体。
1989年6月1日公开的专利申请WO 89/04830描述了新的20，21-dinoreburnamenine的替代衍生物，它们的制备方法以及它们作为药物特别是作为抗抑郁药的应用。
抑郁症是一种病理性的精神疾病，其伴随着紧张的情绪改变以及智力活动和运动力的迟钝。它是一种病态，或多或少长期的，表现出某种哀愁和能量张性减少的特性。
用于诊断人的抑郁症的主要症状是-抑郁的心情，-显著的兴趣或乐趣的降低，-进食问题，-睡眠问题，-精神活动的焦虑或迟钝，-疲倦或丧失活力，-缺乏自尊或过度的感觉有过失，-思考或集中注意力能力的减少，或表现无常，-病态的想法(60％病例)，-自杀的想法(15％病例)。
抑郁症的病因包括1/遗传因素最可能受到影响的是近亲中有患抑郁症或已经患抑郁症的人。这些人患抑郁症的风险性为15％，而近亲中没有患抑郁症的人患抑郁症的风险性仅为2到3％。
2/生物化学因素当前抑郁症的研究针对于神经递质。进而注意到，5-羟色胺缺陷或失衡导致失眠和食欲降低，还注意到，去甲肾上腺素的减少对丧失活力，丧失乐趣有影响。
3/环境因素曾经经历失去亲人例如父母的孩子很可能在他们长大以后患抑郁症。亲属关系，人际关系问题和家族的难关，职业的或其他的冲突也可能引起孤独，疏远并导致抑郁症。资金困难及其他压力也具有重要的影响。
季节性因素不可忽视在日照最低的月份中，患抑郁症的几率较高。
现有技术描述了两种主要的治疗抑郁症的形式第一，通过药物即抗抑郁药治疗，适于所有类型的抑郁症。它们对神经递质的平衡起作用。
抗抑郁药对75％的患严重抑郁症的病人有效。
第二，心理疗法-这有助于患者，但是不能作为唯一的治疗。
其他的治疗形式例如行为的或认识的疗法(特别可应用于神经官能性抑郁症)，振动疗法和电击疗法(作为最终手段)。
抑郁症的发展变化很快，并且取决于许多参数病原学，患者的性格，等等。
如果不给予任何治疗，一个抑郁症病人可以持续6个月或更长，有时以极端的自杀方式结束。高达15％的患严重抑郁症的患者自杀。
抑郁症可以用DSM IV标准(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，4th edition，American Psychiatric Association PublisherWashington DC)来判断DSM IV是用于精神错乱的症状和统计学基准，由美国精神病学协会出版。
根据DSM IV标准，重性抑郁症(对严重的抑郁的病症，也称为MDD)尤其不同于心情恶劣的病症(轻微抑郁症)，后者的特征也是长期的抑郁，但是比重性抑郁症要轻，这种发作可以持续至少两年，在所有的病例当中，超过三分之二的病人可以转化为重性抑郁症。
根据DSM IV标准，严重的抑郁症亦即严重的和最普通类型的抑郁症，其中仅有10到25％的患者寻求治疗，其特征为一次或几次发作的情绪改变或至少两周的兴趣丧失，其中伴随至少四种额外的抑郁症症状这些症状可能要例如食欲，体重，睡眠或精神活性的改变；活力减少，自尊降低，或有负罪感，思考，集中注意力，做判断困难，或周期性的死亡的想法，计划或试图自杀的念头。
为描述重性抑郁症的发作，必须提出一种以前未提出的新症状，或与以前的发作过程中的病人的病情相比较更严重的新症状。症状必须持续至少连续两周，贯穿这两周的大部分日子，几乎是每天。该发作必须伴随有明显的临床的忧虑或社会和职业行为的退化。某些人具有较为良性的症状，其行为可能显得正常，但是需要特别大的努力。
根据定义，重性抑郁症发作既不是由于药物滥用(例如，酒精或可卡因中毒之后，停止服药/依赖性的范围之内)的直接生理效应，也不是由于服药或治疗(例如类固醇)时的副作用，也不是由于接触毒素。类似地，该发作也不是由于通常的内科疾病(例如甲亢)的直接生理效应。
重性抑郁症包括那些对传统的抗抑郁药治疗有抗药性的抑郁症(在《治疗抵抗性抑郁症》中被称为TRD)。抗抑郁药对30到46％的抑郁症患者部分有效或完全无效(Fava et al.Psychiatric Clin.NorthAm.，19，2，179-200，1996)。
常见有售的传统的抗抑郁药归于以下主类-三环类抗忧郁药(TCA)，-单胺氧化酶抑制剂(MAO)(MAOIs)，-选择性的5-羟色胺再捕获抑制抑制剂(SSRIs)，-5-羟色胺和去甲肾上腺素再捕获抑制抑制剂(SNDRIs)，-去甲肾上腺素和选择性的5-羟色胺抗抑郁药(NASSAs)，-和5-羟色胺受体调节剂。
治疗抵抗性抑郁症(TRD)是一种更为不利和长期的MDD类型(Kornstein et al.，J.Clin.Psychiatry，62，suppl.16，18-25，2001)。根据由Thase等人(Thase et al.，J.Clin.Psychiatry，58，suppl.13，23-29，1997)建议的模式，TRD的阶段可以评估如下-阶段I在至少一个合适的主类别抗抑郁药的测试中失败；-阶段II阶段I失败，加上在一个合适的、不同于那些用于阶段I类别的抗抑郁药的测试中失败；-阶段III阶段II失败，加上在一个合适的三环类抗抑郁药的测试中失败；-阶段IV阶段III失败，加上在一个合适的MAO抑制剂的测试中失败；以及-阶段V阶段IV失败，加上通过双向的电休克疗法(ECT)治疗失败。
波士顿马萨诸塞族综合医院(MGH)确定了分类TRD过程的方法如下-条款1对商业抗抑郁药的各项测试均无应答，产生总耐药性得分(每项测试1点)(服用适当剂量的抗抑郁药至少6周)；-条款2比例的最佳化，每个测试的持续时间和增量/组合的最佳化(基于MGH或对抗抑郁药治疗问卷的反应)(每项测试和每种最佳化/策略0.5点)；和-条款3ECT增加总分3点。
应当注意，事实上在临床实践中TRD是相对普通的事件，有超过50到60％的患者在抗抑郁药治疗之后没有适当的效果。这些重性抑郁症包括《严重的周期性发生的抑郁的病症》(MRDD)，与轻躁狂症发作相关。
这些从轻型到重型的抑郁病症的严重性，可以使用传统的和被证实的数值尺度，例如HAMD(《Hamilton Depression Scale>>》或MADRS(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale)这些最常使用的尺度来评估。根据这些尺度，如果症状得分超过HAMD尺度的26，或MADRS尺度的35，抑郁症将被认为是严重的。
睡眠障碍影响了人口比例的增加。在欧洲，美国和澳大利亚，患睡眠障碍的人口比例估计在至少20％。两项处理法国人口大样本的研究显示了22％的发病率。每6个法国人中就有1个有关于睡眠障碍的抱怨(超过9百万人)。
睡眠障碍的严重程度和长期性随着年龄增加，催眠药和镇静药的定期消费者的60到70％为40岁以上。然而，人们并不是很了解儿童失眠的严重性，由于调查通常基于父母的评价，而父母经常会低估了这种障碍。一份发给16和19岁之间青少年的睡眠问卷显示，他们中的14％经历过进入睡眠的困难，8％经常在夜里醒来，6％早上醒来过早。
因此，拥有能够治疗重性抑郁症患者或治疗受到抑郁困扰的《TRD》患者，特别是重性抑郁症患者，他们使用上述传统的抗抑郁药治疗有抗性，和/或防止清醒-睡眠周期紊乱的治疗的化合物非常重要。
这就是下文和权利要求描述的本发明的目的。


令人惊讶地，发现14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇，在此文中称为BC 19，当其为外消旋混合物形式时，可用于治疗患重性抑郁症和/或TRD患者，和/或预防清醒-睡眠周期紊乱的治疗。
令人惊讶地，还证明14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇可以应用于耐普通的抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者，使他们对这些治疗敏感。
因此，本发明的目的是下式(I)化合物 或它的一种药学可接受的盐，在制备用于治疗或预防重性抑郁症(MMD)，和/或用于治疗清醒-睡眠周期紊乱的药物组合物中的应用。
优选地，所述清醒-睡眠周期紊乱选自发作性睡眠，睡眠过度，和长期的亚-清醒状态之一。
根据另一方面，本发明的目的是通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐，在制备用于治疗或预防患者的抑郁症的药物组合物中的应用，这些患者对传统的抗抑郁药治疗部分或完全抵抗(TRD患者)，例如属于由三环类抗忧郁药组成的类别的抗抑郁药(TCA)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，选择性的5-羟色胺再捕获抑制剂(SSRIs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再捕获抑制剂(SNDRIs)，去甲肾上腺素和选择性的5-羟色胺抗抑郁药(NASSAs)或5-羟色胺受体调节剂。
根据一个优选的方面，本发明涉及通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐，在制备用于治疗或预防患者的重性抑郁症的药物组合物中的应用，这些患者对普通的抗抑郁药治疗部分或完全抵抗(MDD和TRD患者)。
根据一个特殊的方面，本发明涉及通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐的应用，其特征在于，根据DSM IV命名法，重性抑郁症是一种两极型抑郁症，和尤其是一种严重的周期性的抑郁病症(MRDD)。
根据一个特殊的方面，本发明涉及通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐的应用，其特征在于，当以HAMD(《Hamilton Depression》)尺度评估时，该抑郁症的严重程度为超过26分，或当以MADRS(Montgomeryand Asberg Depression Rating scale)尺度评估时，该抑郁症的严重程度为超过35分。
根据另一方面，本发明的目的是通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐，在制备治疗对传统的抗抑郁药治疗有抗性的患者的重性抑郁症的药物组合物中的应用，使得他们对这些治疗敏感。
药学上可接受的附加的盐包括，例如无机酸或有机酸的附加盐，特别是与盐酸，氢溴酸，乙酸，硝酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，安息香酸，马来酸，反丁烯二酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基单磺酸例如甲磺酸，乙烷磺酸，丙烷磺酸，烷基二磺酸例如甲二磺酸，α，β-乙二碘酸和芳基单磺酸例如苯磺酸和芳基二磺酸形成的盐，提到的这些盐仅仅出于说明性目的而非形成限制。
通式(I)化合物的特征在于有两个对映异构型3α和16α型，每一个这些对映体的的特征在于有一对碳14结构的非对映异构体-(3α，14α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin 14-醇和(3α，14α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin 14-醇对；和-(14α，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇和(-)(14α，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin 14-醇对。
测量了旋光性，来确定每个异构体的(+)和(-)符号。
由Bourde等人(Neurochem Int.，1993，23，567-574)出版的论文的图1中描述了不同的化合物。
因此，本发明一个特殊的目的是通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐，其中通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐为外消旋型或光学活性的混合物型。
本发明的另一个目是本发明的应用，其特征在于，通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐选自以下具有通式(I)的化合物之一a)(3α)(±)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇；和b)(16α)(±)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇，其中，存在于这些化合物a)和b)中的两种(+)和(-)非对映异构体的混合物的摩尔比相同或不相同。
本发明的另一个目的是本发明的应用，其特征在于，通式(I)化合物或它的一种药学可接受的盐选自以下具有通式(I)的化合物之一a)(3α，14α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇；b)(3α，14β)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇；c)(14α，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇；和d)(14β，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇。
更特别的，本发明的目的是通式(I)或它的一种药学可接受的盐的在制备药物组合物中的应用，该药物组合物可以以口服，静脉注射，腹膜内或肌内方式给药，或通过任何其他的方法来得到本发明的抗抑郁效果，或使患重性抑郁症的、对传统的抗抑郁药治疗有抗性的患者对这种治疗敏感。
根据本发明，药物组合物的活性成分可以包含在任何口服的盖仑制剂类型中，通常包括片剂，胶囊剂和液体药剂例如甘香酒剂和悬浮剂，包含各种着色剂，矫味剂和稳定掩蔽剂。
根据本发明，为制成口服的盖仑制剂类型，活性成分可以与各种普通的材料例如淀粉，碳酸钙，乳糖，蔗糖和磷酸二钙混合，以促进封装过程。如有必要，硬脂酸镁作为添加剂，提供有用的润滑功能。
根据本发明，药物组合物的活性成分可以溶解或悬浮在药学可接受的无菌液体例如无菌水，无菌的有机溶剂或这两种液体的混合物的悬浮液中。优选地，这样的液体适于胃肠外注射。
当活性物质能充分溶解时，它可以溶解在生理盐溶液例如药学可接受的无菌液体里；如果不能充分溶解，它可以溶解在适当的有机溶剂例如丙二醇或聚乙二醇的水溶液中。包含10到75wt％的乙二醇的丙二醇水溶液通常是适当的。其他的例子，其他的组合物可以通过将活性物质作为一种很精细的浓缩物分散在淀粉粒纤维素或钠的羧甲基的水溶液中，或分散在适当的油例如花生油中得到。
液体的药物组合物例如无菌溶液或悬浮液能用于肌内，腹膜内或皮下注射。
优选地，该药物组合物是单元剂量形式，例如片剂或胶囊剂。在这种形式中，组合物被细分到包含适当量活性物质的单元剂量中单元剂量可以是小包装组合物，例如粉末，小水瓶或药瓶。一个组合物单位剂量中的活性物质的量可以改变或调整为2mg或更少，或为50mg或更多，视特殊的需要和活性物质的活性而定。
建议病人的14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇的口服剂量可以是20到60mg/天，该剂量可以分成2份或3份给药，优选在用餐时服用。20mg/天的剂量对大多数的抑郁症患者有效，但是40mg乃至60mg可能是必需的。
根据本发明，本领域的普通技术人员知道这种化合物的给药方法可以显著地改变。除了其他的口服给药，缓释组合物可能是优选的。其他的给药方法可以包括但不限于静脉注射，肌内和腹膜内注射，皮下植入，和口腔，舌下，透皮，直肠和鼻内给药。
根据一个特殊的实施例，本发明的目的是通式(I)或它的一种药学可接受的盐的应用，其特征在于，成年人的日常剂量为20到60mg。
专家将能确定每个患者的适当剂量；该剂量可以作为特定患者的年龄，体重和对治疗的反应的函数而变化。上文给出的剂量实例表示平均数。然而，也可以以比该平均数较小或较大的剂量给药。
通式(I)化合物的制备方法根据本发明，那些定义在通式(I)中的化合物可以由以下方法制备，该方法从由一还原剂处理通式(II)的具有旋光性的化合物开始； 产物是两种具有通式(I)的非对映异构体对[(3α，14α)，(3α，14β)]和[(14α，16α)，(14β，16α)]，或它们的混合物，如果需要的话，用无机酸或有机酸处理反应产物，以形成盐。
通式(II)和(II′)的产物可以如法国专利申请FR 2190113所描述的方法制备。
通式(II)的化合物的外消旋混合物可以通过裂解而分离。
通式(I)的一对非对映异构体(±)或具有很大可变比例的两种非对映异构体的混合物，可以通过减少通式(II)的两种对映异构体中的一种来得到。法国专利申请FR 2623503中描述的实验显示，在实践中，仅得到两种非对映异构体中的一种(见实施例B)。
通式(II)化合物可以以消旋型或旋光活性型使用。
显而易见的，由通式(II)的产物得到的通式(I)的还原化合物具有相应的立体化学形式。
通式(I)化合物的外消旋或旋光活性混合物还可以如公开号为FR2381048的法国专利申请和公开号为FR 2433528的法国附加证书申请中所描述的方法制备。
在本发明实施例的优选情况下，上面描述的方法如下进行。
所用的还原剂可以是氢化物，特别是混合氢化物，例如氢化锂和氢化铝混合物，二乙基氢化钠和二乙基氢化铝混合物，氢化硼化钠，氢化硼化锂，二异丁基-氢化铝。
还原反应在使用有机溶剂或溶剂混合物下进行，例如醚，如二乙醚，四氢呋喃，或芳烃例如甲苯，苯，二甲苯。
还原反应在-20℃到反应介质的回流温度下进行。优选在室温下进行。
如果金属氢化物用作还原剂，通式(I)化合物从中间络合物中释放，该中间络合物由氢化物用现行办法如添加碱性水溶液例如氢氧化钠而生成。
还原反式3α化合物(II)，生成(+)(3α，14α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇化合物。
还原反式16α化合物(II’)，生成(-)(14β，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇化合物。
这些化合物经酸例如盐酸处理，分别得到最普通的(-)(3，14)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇和(+)(14，16)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇类型(见下面的示意图和图2)。
示意图表示由通式(II)化合物合成通式(I)化合物的旋光异构物的一般方法(公开号为BE 764166的比利时专利描述了申请通式(II)化合物)。
非对映异构体中的一个，或者非对映异构体的混合物，可以通过常用方法分离出来色谱法，直接结晶作用，差异溶解法例如在热的甲苯中的差异溶解。


以及以下实施例用于说明本发明，但不以任何方式对其范围进行限制。

图1表示酸性溶液的外消旋混合物BC 19中存在的四种类型。
如图所示，这四种类型对应于两对非对映异构体，它们或者是16α型，或者是3α型。3α型(左边的)不可能朝16α型(右边的)自发转变。
图2表示在酸作用下，由(3α，14α)得到非对映异构体(3α，14β)和由(14β，16α)得到非对映异构体(14α，16α)的反应。

实施例1用于制备本发明化合物的方法实施例A制备本发明的外消旋混合物例如BC19或旋光活性混合物的方法特别地，通式(I)化合物的外消旋或旋光活性混合物可以如法国专利申请FR 2381048或公开号为FR 2433528的法国附加证书申请所描写的那样制备。
实施例B制备本发明非对映异构体的方法本发明的通式(I)的(3α，14α)，(3α，14β)，(14α，16α)和(14β，16α)非对映异构体可以如法国专利申请FR 2623503所描写的得到。下面简述这些方法。
实施例B1(14β，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin-14-醇(I’A)将10.8g(16α)(+)20，21-dinoreburnamenin-14(15H)溶解在110ml无水甲苯中，在惰性气体气氛下，将18.9ml 25％二氢化铝-钠丁烷加入甲苯中，添加时间为10分钟，于室温下搅拌该溶液1小时。加入20ml 5N的苏打，并加热到90℃，水解2小时。蒸馏甲苯，同时加入100ml水。将温度恢复到室温，得到的产物旋转干燥，用水洗涤，在低压力下干燥，回收10.7g预期的产物，该产物从甲醇中重结晶，在254℃下融化。[alpha]D＝-36°±1°(c＝0.6％DMF)圆二色光谱(二烷)Max.225nmΔε＝-8Max.237nmΔε＝+9,5Max.280nmΔε＝-2核磁共振光谱1H(吡啶)250MHzδ(ppm)5.78(H由C14携带)。可能的结构为平展OH，未检出轴向OH。
C17H20N2OM＝268.36g/molF＝254℃实施例B2(3，14)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin-14-醇(IA)与实施例1一样，该方法从15g(3)(-)(20，21-dinoreburnamenin-14(15H)-1开始，得到15g预期的产物，产物中几乎不含轴向OH。从甲醇中再结晶之后，产物在254℃下融化。
D＝+32.5°±1°(c＝1％DMF)圆二色光谱(二烷)Max.227nmΔε＝+10Max.238nmΔε＝-10Max.288nmΔε＝+2核磁共振光谱1H(吡啶)250MHzδ(ppm)5.79(H由C14携带)。可能的结构为平展OH，未检出轴向OH。
C17H20N2OM＝268.36g/molF＝254℃实施例B3(14α，16α)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin-14-醇(I’A1)将实施例1得到的2.75g产物投入55ml 2N盐酸的悬浮液中，加热到50℃，加热1小时30分钟。将55ml冷水加入所得的溶液中，并加入10ml22Be的氨水，得到碱性的PH，室温下搅拌该溶液15分钟。将沉淀物旋转干燥，用水洗涤，在低压力和50℃干燥，得到2.75g产物(轴向和平展OH混合物)。压力下，用二氧化硅薄层层析分离该产物，洗脱液为乙酸乙酯-甲醇-氨水混合物(97-3-0.3)。结果得到1.70g产物(OH轴向)。F＝234℃。
D＝+150°±2°(c＝1％DMF).
圆二色光谱(二烷)Max.230nmΔε＝+19
Max.290nmΔε＝-1，75核磁共振光谱1H(吡啶)250MHzδ(ppm)6.26(H由C14携带)。可能的结构为平展OH，未检出轴向OH。
C17H20N2OM＝268.36g/molF＝234℃实施例B4(3α，14β)14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin-14-醇(I’A)按照实施例3描述的方法，从13.3g由实施例2得到的产物开始，得到7.7g产物(轴向OH)。F＝234℃[alpha]D＝-152.5°±2.5°(c＝1％DMF)圆二色光谱(二烷)Max.228nmΔε＝-20Max.290nmΔε＝+1.5核磁共振光谱1H(吡啶)250MHzδ(ppm)6.23(H由C14携带)。可能的结构为平展OH，未检出轴向OH。
C17H20N2OM＝268.36g/molF＝234℃实施例2药物剂型a)片剂用式14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇(BC19)来制备片剂一片片剂使用30mg赋形剂(赋形剂列举乳糖，小麦淀粉，改性淀粉，米淀粉，硬脂酸镁，硅酸镁)。
b)胶囊用下式14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇(BC19)来制备片剂30mg赋形剂蔗糖(115mg/胶囊)，淀粉，硬脂酸，乳糖，硅酸镁，虫漆，聚乙烯吡咯烷酮，甲基丙酸烯聚合物。
实施例3药理学研究；BC19或14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇的急性毒性测定用10只一批的重量从20到22g的雄性和雌性老鼠来测定急性毒性，老鼠从头一天晚上开始禁食。
静脉给药产物的生理盐水溶液，往该生理盐水中加入几滴盐酸(于是要测试的产物进入盐酸溶液中)。
每日记录死亡数目，记录一周。用Lichfield J.T.和Wilcoxon F.(J.Pharm.Exp.Therap.9699，1949)给出的方法确定致死量50值(LD 50)。得到的结果证明BC19的有效剂量没有任何毒性。
实施例4BC19或14，15-二氢20，21-dinoreburnamenin14-醇在治疗清醒-睡眠周期紊乱中的应用单剂注射之后三天，或五剂注射剂以每三天一次，每次一剂的速度连续治疗之后三天，得到下表中的解剖学数据。用于酪氨酸羟化酶(TH)和含去甲基肾上腺素的纤维组织的免疫阳性细胞由被测的大脑面积的免疫细胞化学确定。由一批10个Balb/c老鼠获得睡眠记录。连续五天记录每个动物的脑电图，获得关于清醒-睡眠周期的基础数据。然后用五剂IP注射剂处理五只动物，从实验的第5天开始，每三天一次，直到第17天。其他五只动物同时注射赋形剂。在最后一次注射之后，所有的老鼠被剥夺睡眠6小时，再连续记录两天，来计算总快速动眼睡眠恢复。在所有这些实验中，所给的BC19剂量是每次注射20mg/kg。
表1同血亲的Balb/c老鼠经治疗后，初始参数改变。


这些结果证明，当将BC19化合物注入Balb/c老鼠，BC19化合物能够-大量恢复蓝斑里的去甲肾上腺素激活的表现型；-恢复前额皮层里的去甲肾上腺素激活的神经分布；-恢复亚数量下丘脑神经元里的下视丘分泌素表现型；和-将这些同血亲的老鼠的无能力转向恢复REM(被剥夺睡眠之后的《快速动眼》睡眠，快速动眼睡眠也称为反常睡眠)。
因此，该化合物在治疗清醒-睡眠周期紊乱时表现为有效，尤其包括嗜睡病，睡眠过度和长期的亚清醒状态。


本发明涉及14，15－二氢20，21－DINOREBURNAMENIN14－醇在治疗人类严重的抑郁症中的新的治疗学应用，特别是用于治疗那些对普通的抗抑郁药有抗药性的患者，以及用于治疗清醒－睡眠周期紊乱。