手性2,5-二氢吡咯衍生物及其合成方法和生物活性制作方法

专利名称

手性2,5-二氢吡咯衍生物及其合成方法和生物活性制作方法
发明者

石枫, 陶忠林, 龚流柱
公开日

2012年2月15日
申请日期

2011年8月5日
优先权日

2011年8月5日
申请人

中国科学技术大学
文档编号

A61K31/4025GK102351769SQ20111022367
关键字

二氢吡咯手性衍生物
权利要求

1.手性2，5-二氢吡咯衍生物，其特征在于，结构通式如下式所示2.权利要求1所述的手性2，5- 二氢吡咯衍生物，其选自下列化合物(R)-^ι-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-氟苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-氰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(2-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-甲磺酰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H)-二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-苯基-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(2-萘基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(3,4- 二氯苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯 (R)-4-乙酰基-5-(3-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯 (R) -4-乙酰基-5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-乙酰基-5- (2-呋喃基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-乙酰基-5- (4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^I-乙酰基-5--环己基-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二.乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(3-硝基苯基)_IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R) -4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-(4-氰基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-苯基-IH-吡略-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-(2-萘基)-IH-吡咯-2，2 (5H)-二羧酸二乙酷(R)-^I-苯甲酰基-5-(4-甲氧苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-(3-甲氧苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基-5-(4-甲基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R) -4-苯甲酰基-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-苯甲酰基-5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-苯甲酰基-5-异丙基-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-氟苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (2-萘甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-甲氧基苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-(噻吩-2-甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-氟苯甲酰基)-5- (4-甲氧基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (2-萘甲酰基)-5- (4-甲氧基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5- -甲氧基苯基)-1Η-吡咯_2，2 (5H)_ 二羧酸二乙酯 (R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯3.制备根据权利要求1或2所述的手性2，5- 二氢吡咯衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤将式2所示的炔酮与式3所示的醛、式4所示的2-氨基丙二酸二乙酯以及3人分子筛在式1所示的手性磷酸催化下，在有机溶剂中发生1，3-偶极环加成反应，反应温度为-40 80°C，反应时间为12 84小时(优选的反应温度为-20 50°C，优选的反应时间为M 72小时，更优选的反应温度为-10 30°C，更优选的反应时间为30 48小时)，然后从反应体系中分离出式5所示的目标产物——手性2，2- 二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2， 5- 二氢吡咯类化合物或2，2- 二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2，5- 二氢吡咯类化合物；反应通式如下4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，炔酮、醛与2-氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为10 2 1 1 4 40 1为烷基时)或5 2 1 1 5 5伙为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时)，优选的摩尔比为5 1.2 1 1.2 1 KR1为烷基时)或2.5 2 1 1 4 4(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时)；更优选的摩尔比为5 1.2 1 (R1为烷基时)或2. 5 2 1 (R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时)5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，手性磷酸催化剂的用量为2-氨基丙二酸二乙酯的10 !35mol%6.权利要求1或2所述的手性2，5-二氢吡咯衍生物用于制备治疗乳腺癌药物的应用7.权利要求6的应用，其中所述手性2，5-二氢吡咯衍生物为5aa (R 5ab (R 5ac (R 5af (R 5ao (R 5cd(R 5al(R 5ca(R 5aq (R 5bb (R 5bc(R-4-乙酰基-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (4-氰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-(噻吩-2-甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯-4- (4-氟苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5-(4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯-4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯或-4-苯甲酰基-5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯8.—种药物，其用于治疗乳腺癌，所述药物包含权利要求1或2所述的手性2，5- 二氢吡咯衍生物作为活性成分9.权利要求8所述的药物，其中所述手性2，5-二氢吡咯衍生物为5aa (R) 一ι-乙酰基-5--(4-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ab (R) -ζι-乙酰基-5-(3-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ac (R)ι-乙酰基-5--(2-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5af (R) -ζι-乙酰基-5--(4-氰基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ao (R) -4-乙酰基-5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5cd (R) -4-(噻吩-2-甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5al (R) -4-乙酰基-5- (4-甲基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5ca (R) -4- (4-氟苯甲酰基)_5_ (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5aq (R) ~4~乙酰基_5_ (4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯_2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5bb (R) -4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯或5bc (R) -4-苯甲酰基-5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯
技术领域

本发明涉及一种手性2，5-二氢吡咯衍生物及其合成方法和生物活性，具体是涉及一种2，2- 二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2，5- 二氢吡咯化合物及其合成方法和生物活性，属于有机化学技术领域
背景技术

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法律状态

专利名称：手性2,5-二氢吡咯衍生物及其合成方法和生物活性的制作方法2,5- 二氢吡咯类化合物具有多种生物活性，许多文献公开报道了各种2，5- 二氢吡咯类化合物的生物活性，例如文献Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,3477 道了 2，5-二氢吡咯衍生物可用作抗氧化剂，能够对哺乳动物细胞的多种氧化损伤提供细胞保护；文献 Journal of the American Chemical Society 2002，124，121；35 和世界专利 WO 2006-US2582320060630等报道和公开了该类化合物能选择性地抑制胺氧化酶从而治疗相关的疾病；文献 European Journal ofMedicinal Chemistry 1979，14，189 报道了 2， 5-二氢吡咯衍生物具有抗炎活性；文献 Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，2144 还记载了该类化合物具有抗肿瘤活性。2，5-二氢吡咯衍生物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，人们迫切地需要发展高效的合成该类化合物的方法，尤其是合成手性的2，5-二氢吡咯衍生物的方法。但是，文献中报道的合成手性2，5_ 二氢吡咯衍生物的方法非常有限，主要有通过光学纯的乙烯基环氧化物的胺解/关环的烯烃复分解反应(Synlett 2002,731)和以光学纯的羟基酰胺为原料的连续的 Wittig-Horner/ 分子内迈克尔加成 / 逆 Diels-Alder 反应(Tetrahedron 1996，52，6943) 这两种方法。但这些方法都是用光学纯的起始原料和多步反应来构建手性的2，5-二氢吡咯骨架，存在手性原料不经济易得、操作繁琐等局限性。目前，手性磷酸催化的不对称多组分反应已经成为构建手性含氮杂环化合物的一种简便高效的方法，而利用该方法来构建手性2，5- 二氢吡咯环的研究在国内外都是一片空白。因此，合成手性的结构新颖的2，5- 二氢吡咯衍生物以及发展其高效的不对称催化合成方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。
本发明的目的之一是提供一种手性2，5- 二氢吡咯类化合物——2，2- 二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2，5- 二氢吡咯或2，2- 二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2，5- 二氢吡咯及其制备方法和生物活性，以填补现有技术的空白，满足相关领域的需要。在一个方面中，本发明提供一种手性2，5_ 二氢吡咯衍生物，其结构通式如下式所示本发明公开了一种如下结构的新化合物，手性2，2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2，5-二氢吡咯，和制备该化合物的方法及对MCF7乳腺癌细胞的细胞毒活性。本发明所述的手性2，5-二氢吡咯衍生物，为一种潜在的生物活性分子骨架，初步的活性测试显示该类化合物对MCF7乳腺癌细胞具有一定的细胞毒活性。本发明的制备方法，是一类有机小分子催化下的不对称多组分反应，从非手性的原料出发一步构建出手性的2，5-二氢吡咯环结构，操作简便、反应条件温和、原料经济易得，且制备得到的2，5-二氢吡咯衍生物光学纯度高(ee值高达＞99％)。本发明制备得到的手性2，5-二氢吡咯衍生物，有望在不对称合成以及医药研发领域得到广泛应用。

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