作为小神经胶质激活抑制剂的吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物制作方法

D·斯科普斯, D·霍维尔

2012年7月18日

2010年10月7日

2009年10月9日

塞尼克塞斯有限公司

A61P25/00GK102596964SQ201080046605

吡咯 抑制剂 胶质 激活 神经 作为

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氟3.—种药物组合物，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；联合药学上可接受的载体或稀释剂4.权利要求3所述的药物组合物，其还包含选自下列的一种或多种化合物消炎化合物(例如NSAIDS)、适于治疗阿耳茨海默氏病(例如淀粉样蛋白聚集抑制剂、Y-分泌酶抑制剂、Y -分泌酶调节剂或β -分泌酶抑制剂)的化合物、或适于治疗帕金森氏症的化合物5.一种组合物，包含根据权利要求1所述的化合物；以及用于同时、依次或单独使用的一种或多种另外治疗化合物6.权利要求5所述的组合物，其中所述另外治疗化合物选自消炎化合物(例如NSAIDS)、适于治疗阿耳茨海默氏病(例如β -淀粉样蛋白聚集抑制剂、Y -分泌酶抑制剂、Y-分泌酶调节剂或分泌酶抑制剂)的化合物、或适于治疗帕金森氏症的化合物7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途8.一种治疗涉及小神经胶质激活的疾病的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐9.根据权利要求8所述的治疗的方法，其中所述涉及小神经胶质激活的疾病是阿尔茨海默氏病10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗涉及小神经胶质激活的疾病的药物中的用途11.根据权利要求10所述的用途，其中所述涉及小神经胶质激活的疾病是阿尔茨海默氏病12.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗涉及小神经胶质激活的疾病13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗阿耳茨海默氏病

本发明涉及用于治疗和预防疾病的新型化合物特别地，本发明提供可用于治疗和预防由于小神经胶质激活引起的疾病的化合物，特别是其中激活由淀粉样蛋白例如β淀粉样蛋白引起在药物活性化合物的开发中，提供具有改善的活性(例如在靶点或在模型体系中)的化合物是重要的然而，还重要的是，活性化合物具有有用的药物动力学、药效学和毒物学性能例如，高化合物生物利用度意思是需要使用更少的化合物以达到给定的血中浓度特别地，改善的口服生物利用度意思是口服剂型更加有效因此，在靶中活性的改善可在诸如生物利用度、和体内半衰期的其它性质内平衡，这也是重要的EP 1433480公开了使用某些嘧啶衍生物来治疗中枢神经疾病toru et al (2002)Brain Research，946(2)，298—306 禾口 Uryu et al(2003)Biochem. Biophys. Res. Com.,303(1)，302-305，都讨论了 EP1433480 中提及的化合物 RS-1178US 4007189 描述了吡咯并三唑并嘧啶衍生物，据说其可用作降压剂JP 52116497描述了三唑并嘧啶，据说其可用作血管扩张剂和降压剂，Y. Sato et al.，J. Med. Chem. (1980)，23，927-937描述了稠合杂环体系的1，2，4_三唑并[l，5-a]嘧啶，据说其可用作血管扩张剂EP 347252描述了三唑并-和吡唑并吡咯并嘧啶，其可用于治疗恶病质本发明提供EP 1433480中未公开的特定新型式(I)的化合物，其是巨噬细胞激活的有效抑制剂，其在疾病的治疗中可用作药物活性剂，并且其提供相对比现有技术的化合物改善的性能