专利名称：吡咯喹啉醌在恢复放射后骨髓造血功能中的应用的制作方法放射损伤是由放射线照射引起的机体组织损害。放射损伤程度与照射剂量、持续时间及照射速率有关。射线照射的身体面积及射线在体内的分布也会影响放射损伤效应。 大剂量射线导致的急性放射损伤会对生物体多个器官造成损伤，包括造血系统、大脑和胃肠道等。大脑综合征是在受到很高剂量(大于30Gy)照射时引起的，常常危及生命。而骨髓是负责人体造血的重要组织，对于辐射敏感性极高。若照射总剂量超过6Gy，常常因造血功能障碍导致机体死亡。目前用于放射损伤的药物有很多种。广谱细胞保护剂氨磷汀(amifostine，又称 WR-2721)是冷战期间美国Walter-Reed陆军研究所合成的4400余种放射保护剂中最有效的防护核辐射的药物。注射性钙促排灵(Ca-DTPA)和锌促排灵(Si-DTPA)能够与某些放射性物质结合，加速这些物质透过尿液排出的速度，从而减少内污染。针对自由基和氧化损伤的药物也可以抗辐射损伤，研究表明超氧化物歧化酶(SOD)、MnSOD等抗氧化酶都能够降低被辐射小鼠肝组织勻浆中的活性氧和其它过氧化损伤的指标。葡多酚、杨梅多酚、葛根黄酮、马尾藻多糖、螺旋藻、银杏叶、红景天等对辐射接触人员或动物的氧化损伤均有一定的防护作用。抗辐射药物的研究虽然已历经40余年，尚不能完全满足临床用药对有效性、毒性、可行性、特异性和容许量的要求。广谱细胞保护剂氨磷汀和注射性钙促排灵(Ca-DTPA) 和锌促排灵(Si-DTPA)这类的药物不适用于肾病患者和骨髓抑制患者。而针对自由基和氧化损伤的药物往往来源于天然动、植物，成分复杂，对于其中抗辐射功能因子的含量和品质不易控制，使用剂量不易精确较难满足临床用药和战备药物的要求。吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone，PQQ)，是继吡啶核苷酸和核黄素核苷酸之后，于上世纪70年代末发现的第三种氧化还原型的辅酶，是多种氧化还原酶(例如，葡萄糖脱氢酶和乙醇脱氢酶)的辅基，是迄今为止发现的体内抗氧化能力最强的物质，在体内发挥重要作用。研究表明，PQQ除作为生长因子和营养物质外，还具有促进神经生长因子生成、促进创伤愈合、防治心脏病、减少心肌梗死面积、保护神经系统、增强对酒精的耐受性、 保护肝脏、降血糖、增加线粒体功能、清除自由基、抗氧化等多种生理功能。近年来有研究表明，PQQ可通过增强细胞抗氧化能力，降低氧化水平，从而对辐射细胞起保护作用(江苏大学学报(医学版)2009,19 ) :293-295)。PQQ对高能电子局部照射造成的大鼠皮肤急性损伤有治疗和预防作用(江苏大学学报(医学版)2008，18 (5) 403-406 ；中国发明专利CN101507724A)。PQQ能够清除、辐射小鼠体内自由基，同时调动小鼠全身自由基清除系统，降低自由基含量(中国辐射卫生2009，18⑷403-404)
本发明的目的在于提供吡咯喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯或含有它们中任一种的药物组合物在制备治疗骨髓造血功能破坏的药物中的应用。其中，所述的髓造血功能破坏是由急性放射损伤引起的。引起所述的的急性放射损伤的剂量为3 5Gy，优选为4Gy。其中，所述的吡咯喹啉醌药学上可接受的盐可为本领域技术人员公知的任何盐， 优选为钾盐或钠盐。本发明中，所述的药物组合物还可包括氨磷汀，尼尔雌醇，过氧化物歧化酶，维生素C，维生素E中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述的药物为片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂或糖浆剂。在本发明的一个实施方案中，所述药物的用量按吡咯喹啉醌活性成分计为每天 0. OOl-lOmg/kg 体重。本发明通过PQQ对6tlCo Y射线大剂量辐射小鼠存活状况和骨髓造血机能的影响两个试验进行了评价。阳性药为尼尔雌醇；辐射设备为军事医学研究院放射医学研究所6tlCo 辐射源。两次实验的结果可以看出受试品PQQ能够明显的提高受射线照射小鼠的存活率和存活时间，其中細g/kg组效果显著。在对6tlCo辐射下对造血机能影响的实验中，受试药物PQQ对于白细胞的恢复有一定促进作用，促进损伤红系造血因素的消除，使骨髓细胞数量增加和有增加骨髓DNA含量的倾向，表明其能够应用于制备治疗骨髓造血功能破坏的药物。与目前现有的治疗辐射引起的损失的药物相比，PQQ具有毒性小，副反应少，适用人群广，含量和品质易于控制等优点。图1受辐射小鼠的生存曲线图(Kaplan-Meier曲线，*P Z 0. 05，**P Z 0. 01， **P Z 0. OOlvs 对照组)。2. 3实验动物成年KM小鼠，军事医学科学院实验动物中心繁殖。小鼠体重为16. 0 18. Ogo实验动物许可证号SCXK-(军)2002-001。实验动物在军事医学科学院动物中心SPF实验室内饲养，实验室合格证号SYXK(军)-2002-016。每笼10只小鼠，饲以专门为小鼠配制的饲料，自由饮水。动物实验室内温度保持在25°C左右，相对湿度保持在40-70%，每日光照12 小时。3实验方法3. 1照射条件6ciCoy射线，吸收剂量率236. 05cGy/min。受照射小鼠存活率试验吸收剂量为 8. OGy，全身一次照射。3. 2分组方法小鼠存活率试验设五个组试验设置照射对照组、阳性药对照组(尼尔雌醇IOmg/ kg)、PQQ 低剂量组 Omg/kg)、PQQ 中剂量组(％ig/kg)、PQQ 高剂量组(8mg/kg 组)。受 8. OGy 射线照射小鼠存活率的状况。每组20只，雌雄各半。3. 3给药方法各组均为口服灌胃给药，给药时间方案，见下表1表1给药时间安排表

本发明公开了吡咯喹啉醌在恢复放射后骨髓造血功能中的应用，具体公开了吡咯喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯，或含有它们中任一种的药物组合物在制备治疗骨髓造血功能破坏的药物中的应用。服用受试药物PQQ对于白细胞的恢复有一定的促进作用，促进损伤红系造血因素的消除，有利于网织细胞比例的恢复。受试物组和阳性药物组的骨髓细胞数高于对照组，骨髓DNA含量也有增高的倾向。表明PQQ能促进骨髓造血机能的恢复。