专利名称：用于抗微生物剂的双－吲哚吡咯的制作方法相关申请本申请要求2004年1月23日提交的美国临时申请第60/539,053号和2004年11月12日提交的美国临时申请第60/627,235号的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。发明领域本发明涉及某些化合物及其制备方法以及某些化合物在化学和药物领域内的用途。更特别地，本发明涉及用于抗微生物剂的化合物及其制造和使用方法，还涉及包括这些化合物的药物剂型。相关技术描述抗微生物剂通常被用于破坏或抑制诸如细菌的微生物的生长或繁殖。抗微生物化合物能够通过多种方式作用于被靶向的微生物。例如，抗微生物化合物能够阻碍DNA或蛋白质的合成，通过改变细胞壁的通透性或改变细胞壁的合成和修复改变微生物的细胞壁。虽然有许多已知的抗微生物化合物以及这些化合物的已知作用机理，但是对于早期和晚期细菌感染的抗生素治疗选择方案的可用性的关注最近还是不断增长。这种关注增长的原因有很多，但是主要原因涉及抗药分离物的生化武器工程的潜在性，以及对现有抗生素有抗药性的进化发展。因而，亟需新的抗微生物剂和抗微生物剂的新的来源而且其价值日益增长。决定一种特定化合物能否用于抗微生物剂有许多特征是相关的。相关因素包括但不限于，化合物对特定微生物或微生物谱的相对功效，化合物的抗微生物活性在对入侵病原体与宿主有机体之间靶向的相对选择性。还有长期的关注，这包括微生物可能对一种或多种抗微生物化合物产生抗药性。还存在实际的关注，例如抗微生物化合物的成本及其商业可利用性。海洋天然产物是抗微生物化合物的可能来源。海洋是巨大的复合体系，多种多样的微生物生活于其中，这些微生物在极端不同的压力、盐分以及温度的海洋环境中生存。海洋微生物已经发展了独特的新陈代谢和生理学特性，这不但保证它能在极端环境中生存，还能提供生产从陆地微生物观察不到的代谢产物的可能性(Okami，Y.1993 J MarBiotechnol 159.)。这种代谢产物的典型结构包括萜、肽、多聚乙酰、以及混有生物合成起源物的化合物。许多这些分子具有抗肿瘤，抗细菌，抗真菌，抗炎，或免疫抑制活性(Bull，A.T.et al.2000 Microbiol MolBiol Rev 64573；Cragg，G.M.& D.J.Newman 2002 Trends PharmacolSci 23404；Kerr，R.G.& S.S.Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 91207；Moore，B.S 1999 Nat Prod Rep 16653；Faulkner，D.J.2001 Nut Prod Rep181；Mayer，A.M.& V.K.Lehrnann 2001 Anticancer Res 212489)，这证明了该来源用于分离治疗剂的适用性。更进一步，新的代表与当前市场上具有不同机理类型的抗生素的分离将可能解决基于作用机理的抗药性，此类抗药性已经被工程化为用于生物恐怖用途的病原体。在其他不相关的研究领域中，一种这类组化合物是双-吲哚吡咯，尤其是吡咯酸。Hoshino等人公开了这类分子的亚组(Biosci，Biotech，Biochem，57，775-781(1993))。Hoshino等人提示对称连在吡咯上的两个甲氧羰基的双取代吡咯的特定衍生物具有中等体外抗HSV-1病毒活性。该化合物及其类似物的功能性并不清楚。其他参考文献研究了这些化合物的类似衍生物(Frode et al.Tetrahedron Lett.351689-1690(1994))。最近Sodeoka等人，在此将其引入作为参考，提示双-吲哚吡咯衍生物可以作为细胞死亡抑制剂的作用(U.S.Pat.No.6,589,977，July 8，2003)。Sodeoka等人研究了几种不同的具有细胞死亡抑制活性的双-吲哚吡咯衍生物。发明概述在一些方面。本发明提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药 通式I环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环上2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，并且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；R6代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酯，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；在一些实施方案中，条件为，如果R3和R4都是氢或羟基，5-位的R6和2-位的R6是不同的酯或羧酸。在一些实施方案中，进一步的限制条件为，当R3上取代基与R4上取代基相同时，5-位和2-位的R6取代基不同。
在另一方面，本发明提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药 通式I环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，糖，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，氨基烷基(-(CH2)n-NR8R9)，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合；五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，并且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；两个R6的每一个代表吡咯环上2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酰胺(-CO-NR8R9)，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，酯，烷氧羰基，芳氧羰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基。在一些实施方案中，条件为，如果R3和R4都是氢或羟基，5-位的R6和2-位的R6是不同的。在一些实施方案中，进一步的限制条件为，如果1)R5是烷基且如果2)2-位和5-位的R6是氢或氧，那么R3和R4是不对称的。在一些实施方案中，进一步的限制条件，如果R1或R2是烷基胺，那么R6至少有一个非氢取代，或R3和R4至少有三个卤素。
在另一方面，本发明提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药 通式I
环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，酰基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，碳水化合物，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7， -(CH2)n-NR8R9，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合；五个R3和五个R4代表吲哚环上2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，其中5个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；两个R6中的每一个代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，-CO-NR8R9，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，芳烷氧基羰基氧基，烷氧羰基酰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，酯，-(CH2)n-NR8R9，烷氧羰基，芳烷氧基羰基和包括多卤代烷基的卤代烷基。在一些实施方案中，限制条件为5-位的R6和2-位的R6是不同的。在一些实施方案中，进一步的限制条件为如果R1或R2是烷基胺，那么R6至少有一个非氢取代，或R3和R6组合中至少有三个卤素。在另一些实施方案中，这些化合物环上的原子是未被修饰的。
在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少两个是氢原子，至少两个R4是氢原子。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少一个是卤素原子，且所述吲哚环不含有其他杂原子，但含有吲哚氮。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少一个是卤素原子并且五个R4中的至少一个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少两个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少一个是氯原子。在一些实施方案中，上述化合物的两个R6中的至少一个是烷氧羰基，R6中的一个是氢原子，五个R3中的至少一个是氯原子，以及R1，R2和R5分别是氢原子。在一些实施方案中，上述化合物的R6两个位置中的一个是烷氧羰基。在一些实施方案中，上述化合物的R6是甲氧羰基。在一些实施方案中，上述化合物具有选自通式II，V，III，IV，VI，VII，VIII，XI，XII，XIII，XV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI’，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A和XXXI-B的结构，其药物可接受的盐及其酯类前药的结构。在一些实施方案中，上述化合物具有式II的结构，其药物可接受的盐及其酯类前药。
式II
在一些实施方案中，十个R3和R4中的至少两个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少三个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少两个是氯原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少两个是溴原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少三个是溴原子。
在某些方面，上述化合物是药物组合物的一部分。在一些实施方案中，上述化合物具有抗微生物剂。在一些实施方案中，上述化合物在固体单元剂型中。
在某些方面，提供治疗微生物感染的方法。所述方法包括使用具有通式I结构的化合物，及其药物可接受盐，其酯类前药进行给药 通式I环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
在一些实施方案中，R1，R2，五个R3，五个R4，R5和两个R6中至少一个不对称的。在一些实施方案中，两个R6取代中是不对称的。
在一些实施方案中，五个R4和5个R3取代是不对称的。在一些实施方案中，五个R3中的至少一个是卤素原子且至少一个R4是卤素原子，所述吲哚环不含有其他的杂原子，但含有吲哚氮。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9直接相互连接形成五元环。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9通过R10相互连接形成六元环，且R10选自CH2，NH，O和S。在一些实施方案中，两个R6中的一个是烷氧羰基，R6的另一个是氢原子，5个R3中的至少一个是氯原子，R1，R2和R5各自是氢原子。在一些实施方案中，所述烷氧羰基是甲氧羰基。在一些实施方案中，上述方法还包括识别会从抗微生物剂的给药中受益的个体的步骤，以及在所述个体上实施该方法的步骤。在一些实施方案中，所述微生物感染是至少一种革兰阳性菌的感染。在一些实施方案中，所述微生物感染是至少一种万古霉素敏感的粪肠球菌(E.faecalis-Vans)的感染。在一些实施方案中，微生物感染是至少一种流感嗜血杆菌(H.influenzae)的感染。在一些实施方案中，上述化合物或此处公开的化合物中的任意一种能够用于治疗微生物感染。
另一方面，本发明提供治疗微生物感染的方法。所述方法包括使用选自式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A，和XXXI-B的结构的化合物，以及其1)药物可接受盐或者2)其酯类前药给药。在一些实施方案中，化合物具有选自式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A和XXXI-B的结构。
在某些方面，提供制备上述化合物的方法。该方法包括在培养中使菌株NPS012745生长，从所述培养中回收通式I的化合物。在一些实施方案中，所述方法还包含分离单一的双吲哚吡咯化合物类似物。在一些实施方案中，该单一化合物是以上描述的化合物。
在一些实施方案中，本领域的技术人员应理解，任何一种上述化合物都能够用于任何一种治疗方法。同样地，在一些实施方案中，任何一种该公开方法的化合物都可以使用。
公开的方法还能够包含本发明进一步详细描述的获得和纯化上述化合物的步骤。还公开了半合成和合成方法。
在某些方面，本发明提供具有通式I结构的化合物在制备治疗微生物感染的药物中的用途。
通式I环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；其中每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7， -(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9各自独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
在一些实施方案中，R1，R2，五个R3，五个R4，R5和两个R6中至少一个不对称的。在一些实施方案中，两个R6取代中是不对称的。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9直接相互连接形成五元环。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9通过R10相互连接形成六元环，R10选自CH2，NH，O和S。
在某些方面，本发明提供作为药物的具有通式I结构的化合物 通式I环上可以含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及可以含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；其中每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，且n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
其他实施方案涉及使用本发明公开的某些化合物和含有本发明公开的化合物的组合物治疗个体的方法。
附图简要说明在此引入并作为说明书的一部分的附图仅仅是说明本发明的某些优选实施方案。它们与说明书的剩余部分用于对本领域技术人员解释制造本发明的化合物的方法。附图中

图1描述了本发明化合物的HPLC色谱，表明不同结构的不同点。
图2A-E描述了本发明某些化合物的UV光谱。在乙腈/水中得到光谱。
图3A描述了式XI化合物的1H NMR图谱。
图3B描述了式XIII化合物的1H NMR图谱。
图3C描述了式XIV化合物的1H NMR图谱。
图3D描述了式XV’化合物的1H NMR图谱。
图3E描述了式XVI化合物的1H NMR图谱。
图3F描述了式XVII化合物的1H NMR图谱。
图3G描述了式XVIII化合物的1H NMR图谱。
图3H描述了式XX化合物的1H NMR图谱。
图3I描述了式XXII化合物的1H NMR图谱。
图3J描述了式XXIII化合物的1H NMR图谱。
图3K描述了式XXIV化合物的1H NMR图谱。
图3L描述了式XXV化合物的1H NMR图谱。
图3M描述了式XXVI化合物的1H NMR图谱。
图4描述了涉及Negishi偶联反应的方案-I。
优选实施方案的详细说明本发明引用了许多参考文献。包括引用的美国专利在内的本发明引用的参考文献被认为将其全部内容引入本说明书作为参考。本文提供的定义控制引入作为参考的参考文献中任何有冲突定义。
本发明的实施方案包括例如但并不局限于提供包括新的化合物的化合物的制备方法，包括双-吲哚吡咯及其类似物，提供生产药物可接受抗微生物组合物的方法。该方法包括相对高产率的组合物，其中所述化合物和/或其衍生物是这些组合物中活性成分。其他实施方案涉及提供不从现有方法得到新的化合物。更进一步，实施方案涉及治疗感染疾病的方法，尤其是人类感染疾病，尤其是由微生物引起的感染疾病，其包含给予有效量的新的化合物族的成员的步骤。优选实施方案涉及化合物以及生产和使用本发明公开化合物的方法，但是不必在本发明的所有实施方案中满足这些目的。
实施方案提供化合物，制造这族化合物的方法，其中化合物由通式I表示 通式I所公开的化合物具有上述通式I的结构。在某些实施方案中，该环含有一个或多个附加杂原子，并能包含氮位置处的杂原子。环结构能够按照本领域技术人员意愿被自由取代。在更优选实施方案中，虽然多取代是允许的，但是只有明确的R1-R6位置被取代。
在某些实施方案中，R1-R6取代能包括氢原子取代，卤素原子取代，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，以及能包括酯，烷氧羰基，芳氧羰基，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，酰胺，烷基酰胺，糖，-CO-O-R7，和羰基-CCO-R7，其中R7选自氢原子，卤素原子，饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基酰基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，氨基，取代氨基，硝基，叠氮基，取代硝基，苯基，取代苯基等等。在某些优选实施方案中，如果R3和R4都是氢或羟基，那么5-位的R6和2-位的R6是不同的酯或羧酸基团，或者如果R3和R4都是氢或羟基，那么5-位的R6和2-位的R6不相同，或者5-位的R6和2-位的R6不相同。
在一些实施方案中，作为可能的R1至R6取代包括酰胺(-CO-NR8R9)。在一些实施方案中，酰胺只是R6的取代基。在一些实施方案中，当存在酰胺时，在R3和R4组合上至少有三个卤化物。R8和R9能够独立地选自氢，饱和的C1-C6烷基，不饱和的C1-C6烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，苯基和取代苯基。在一些实施方案中，R8和R9选自R7的可能取代基。在一些实施方案中，NR8R9含有环。即，当在一起时，R8和R9能形成环。例如-(CH2)2-或-(CH2)2-R10-(CH2)2-与N原子一起形成五元或六元环，其中R10选自CH2，NH，O和S。
在一些实施方案中，R1至R6取代基包括糖，例如取代或未取代，单，双，或多糖或氨基糖。在一些实施方案中，当有糖时，R3和R4上至少包括三个卤素。在一些实施方案中，在通式I中的R1，R2和R5是包括糖或诸如-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，氨基烷基(-(CH2)n-NR8R9)及其盐的取代烷基。在这些实施例中，n是1-6的整数，R7选自上述可能的R7取代基。
在一些实施方案中，所述抗微生物剂含有任何双-吲哚吡咯。在优选实施方案中，通式I中在R1-R6任何位置可以是上述任何取代基。在优选实施方案中，当R1-R5可以被任何上述可能的取代基取代时，每一R6独立地选自烷基氧基羰基和羰基。在优选实施方案中，两个R6是两个甲氧基羰基。在优选实施方案中，R6是单一甲氧基羰基。在另一些实施方案中，R6是两个羧基。在优选实施方案中，R6是单一羧基。
在一实施方案中，双-吲哚吡咯和双-吲哚吡咯的类似物的通类包括在R1，R2，R3，R4和R5上能够独立地选自上述取代的任一取代，包括多取代，其中允许的前提条件是R6的取代限于非对称取代。换言之，吡咯2位和5位的取代不能相同。在更优选实施方案中，非对称取代包括烷氧基羰基。在甚至更优选取代中，烷氧基羰基位于吡咯环的2位。在更优选实施方案中，烷基氧基羰基是甲氧羰基。在可选实施方案中，R6取代是单一羧基。在可选实施方案中，当R6取代限制为非对称取代时，两个吲哚2位间不能有键。在甚至更优选实施方案中，通式I所示的基本结构除了R1-R6明确指出的以外，不应不相同。
在另一实施方案中，在R1，R2，R5和R6上能够独立地选自上述取代的任一取代，包括多取代，其中允许的前提条件是R3和R4取代包括至少一个卤素。在另一实施方案中，仅在R3和R4上的仅非氢取代是Cl原子。在另一实施方案中，R3表示吲哚基的5位和6位的两个氯原子取代，而吡咯2位是烷基氧基羰基。在另一实施方案中，R3和R4的取代是包含至少一个卤素原子的非对称取代。在另一实施方案中，R3和R4的取代是非对称取代，但是取代选自包括Cl，F，Br和I的卤素。在另一实施方案中，当取代是对称时，每一吲哚基上的取代身份是不同的。例如，在一实施方案中，吲哚环的5位上的R3可以是Cl原子，而吲哚环的5位上的R4可以是F原子。更进一步，吲哚上的R3和R4可以是对称或非对称取代。
在另一实施方案中，R3和R4上的至少一个取代包括一个卤素原子以及R6是非对称取代。在优选的实施方案中，至少一个R3和/或R4含有一个卤素原子，R6包括具有选择性附加取代的非对称酰基。在另一优选实施方案中，当至少一个R3和/或R4包括卤素时，R4包括羧基。在另一优选实施方案中，当至少一个R3和/或R4包括卤素时，R6包括烷基氧基羰基。在另一实施方案中，在前述化合物中，R1，R2和R5优选氢原子。
每一个环如下编号。对于吡咯的取代，氮是1位，顺时针旋转的第一个碳是2位；因此，如通式I所示氮左侧的碳是5位。对于通式I所示结构右侧的吲哚，氮是1’位，以吡咯为中心顺时针方向的第一个碳是2’位。3’位与吡咯成键，相邻碳是3a’碳，而接下来的4个碳是4’-7’，最后一个碳是7a’。左侧的吲哚编号除了逆时针方向编号外，与右侧的类似，如通式I所示分子，从氮1”到碳7a”。当引用特定吡咯时，符号“’”可能被排除，因为作为参照它并不需要。
在另一实施方案中，化合物具有式II的结构 式II对于式II的化合物和其他的一个或更多吲哚环具有一个或更多卤素原子取代基的化合物(例如，式III，IV，VI，VII，VIII，XI，XII，XIII，XV，XV，XV’，XVI和XVII)，只要分子式不变，卤素原子的位置(尤其是当卤素原子是氯或溴原子时)可以改变。式II化合物的分子式为C22H14Cl3N3O2，分子量为458.73478。
在另一实施方案中，化合物具有式III的结构
式III式III化合物的分子式为C22H15Cl2N3O2，分子量为424.28975。
在另一实施方案中，化合物具有式IV的结构 式IV通式IV化合物的分子式为C20H11Cl4N3，分子量为435.14277。
在另一实施方案中，化合物具有式VI的结构 式VI式VI化合物的分子式为C24H17Cl2N3O4，分子量为482.32679。
在另一实施方案中，化合物具有式VII的结构
式VII式VII化合物的分子式为C21H13Cl2N3O2，分子量为410.26266。
在另一实施方案中，化合物具有式VIII的结构 式VIII式VIII化合物的分子式为C22H13Cl2N3O4，分子量为454.27261。
在另一实施方案中，化合物具有式IX的结构 式IX式IX化合物的分子式为C24H19N3O4，分子量为413.43673。
在另一实施方案中，化合物具有式X的结构
式X式X化合物的分子式为C20H15N3，分子量为297.36265。
在另一实施方案中，化合物具有式XI的结构 式XI式XI化合物的分子式为C24H18ClN3O4，分子量为447.88176。
在另一实施方案中，化合物具有式XII的结构 式XII式VI化合物的分子式为C21H12Cl3N3O2，分子量为444.70769。在另一实施方案中，化合物具有式XIII的结构
式XIII式XIII化合物的分子式为C23H17ClN4O4，质量为448.0938，分子量为448.8583。
在另一实施方案中，化合物具有式XIV的结构 式XIV式XIV化合物的分子式为C21H14Cl2N4O2，质量为424.04938，分子量为425.26702。
在另一实施方案中，化合物具有式XV的结构 式XV式XV化合物的分子式为C22H12BrClN3O2，质量为467.00362，分子量为468.73022。
在另一实施方案中，化合物具有式XVI的结构
式XVI式XVI化合物的分子式为C22H15Br2N3O2，质量为510.95310，分子量为513.18152。
在另一实施方案中，化合物具有式XVII的结构 式XVII式XVII化合物的分子式为C22H14Cl2FN3O2，质量为441.04471，分子量为442.26938。
在另一实施方案中，化合物具有式XVIII的结构 式XVIII式XXIII化合物的分子式为C24H17F2N3O4，质量为449.11871，分子量为449.40641。
在另一实施方案中，化合物具有式XIX的结构
式XIX式XIX化合物的分子式为C22H15ClFN3O2，质量为407.08368，分子量为407.82462。
在另一实施方案中，化合物具有式XX的结构 式XX式XX化合物的分子式为C24H17ClFN3O4，质量为465.08916，分子量为465.86070。
在另一实施方案中，化合物具有式XXI的结构 式XXI式XXI化合物的分子式为C22H14Cl2FN3O2，质量为441.04471，分子量为442.26938。
在另一实施方案中，化合物具有式XXII的结构
式XXII式XXII化合物的分子式为C24H16Cl2FN3O4，分子量为500.3055。
在另一实施方案中，化合物具有式XXIII的结构 式XXIII式XXIII化合物的分子式为C24H18FN3O4，分子量为431.4159。
在另一实施方案中，化合物具有式XXIV的结构 式XXIV式XXIV化合物的分子式为C22H14ClF2N3O2，分子量为425.8151。
在另一实施方案中，化合物具有式XXV的结构
式XXV式XXV化合物的分子式为C24H18FN3O4，分子量为431.4159。
在另一实施方案中，化合物具有式XXVI的结构 式XXVI式XXVI化合物的分子式为C23H18N4O4，分子量为414.4136。
在一些实施方案中，化合物具有式XXVII的结构或对应的盐 式XXVII在一些实施方案中，式XXV的R8和R9是，例如乙基，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXVII-A的结构
式XXVII-A在一些实施方案中，式XXVII的R8和R9是，例如乙基，且n＝3。例如，化合物能够具有下列式XXVII-B的结构 式XXVII-B在一些实施方案中，式XXVII的R8和R9是，例如-(CH2)2-O-(CH2)2-，与胺氮形成环，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXVII-C的结构 式XXVII-C
在一些实施方案中，化合物具有式XXVIII的结构或对应的盐 式XXVIII在另一实施方案中，式XXVIII的R8和R9是，例如乙基，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXVIII-A的结构 式XXVIII-A在一些实施方案中，化合物具有式XXIX的结构或对应的盐 式XXIX在一些实施方案中，式XXIX的R8和R9是，例如乙基，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXIX-A的结构
式XXIX-A在另一实施方案中，化合物具有式XXX的结构 式XXX在另一实施方案中，化合物具有式XXXI的结构 式XXXI在一些实施方案中，式XXXI的R8和R9是，例如分别为乙基和氢。例如，化合物能够具有下列式XXXI-A的结构
式XXXI-A在一些实施方案中，式XXXI的R8和R9是，例如-(CH2)2-O-(CH2)2-，与胺氮形成环，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXXI-B的结构 式XXXI-B在一实施方案中，化合物具有式V的结构 式V某些实施方案还提供药物可接受盐和通式I的酯类前药化合物，包括式II-IV，VI-XXI，式XXII-XXVI，式XXVII-XXXI和式V的化合物，还提供通过此处公开的方法得到和纯化这些化合物的方法。
术语“酯类前药”，尤其当指的是通过本发明公开的方法合成通式I的化合物的酯类前药时，该术语指的是所述化合物的化学衍生物，该衍生物在体内快速转化，例如在血液中或组织内被水解，生成所述化合物。该术语“酯类前药”指的是本发明公开的所述化合物的衍生物，该衍生物是通过形成酯的若干个基团的任何一个的加成而形成的，该形成酯或硫酯的基团在生理条件下被水解。酯类前药基团的例子包括pivoyloxymethyl，乙酸基甲基，2-苯并[c]呋喃酮亚基，2，3-二氢化茚基，和甲氧基甲基，和硫酯，以及其它本领域已知的这类基团，包括(5-R-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团。其他前药能够通过制备化合物相应的硫酯来制备，例如，通过与合适的硫醇反应，例如硫代苯酚，半胱氨酸，或其衍生物，或丙硫醇。酯类前药基团的其它例子可参见在下列文献例如，T.Higuchi and V.Stella，in″Pro-drugs asNovel Delivery Systems″，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，AmericanChemical Society(1975)(T.Higuchi和V.Stella，在“作为新颖的递药系统的前药”，第14卷，A.C.S.学术讨论会丛刊，美国化学会(1975))；和″Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory andApplication″，edited by E.B.Roche，Pergamon PressNew York，14-21(1987)(“药物设计中生物可逆性载体原理和应用”，E.B.罗氏编辑，Pergamon印刷纽约，14-21(1987))(提供了用作包含羧基的化合物前药的酯类的例子)。在此引入以上所述参考文献的全部内容作为参考。
本发明使用的术语“酯类前药”也指的是在体内快速转化，例如，在血液中被水解，生成所述化合物的该化合物的化学衍生物。
本发明使用的术语“药物可接受的盐”，且当特别指的是包括通式(I)化合物以及通过本发明公开的方法合成通式(I)的化合物的药物可接受的盐时，该术语指的是该化合物的任何药物可接受的盐，且优选指的是该化合物的酸加成盐。药物可接受的盐的优选例子是碱金属盐(钠或钾)，碱土金属盐(钙或镁)，或从氨中或从药物可接受的有机胺中衍生的铵盐，例如C1-C7烷基胺，环己胺，三乙醇胺，乙二胺或三(羟甲基)氨基甲烷。就通过此实施方案的方法合成的且为碱性胺的化合物而言，药物可接受的盐的优选例子为药物可接受的无机酸或有机酸的酸加成盐，例如，氢卤酸，硫酸，磷酸或脂肪族的或芳香族的羧酸或磺酸，例如乙酸，琥珀酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，烟酸，甲磺酸，对甲苯磺酸或萘磺酸。
本发明公开的优选药物组合物包括通过本发明公开的方法获得和纯化的通式(I)化合物的药物可接受的盐及其酯类前药。因此，如果药物制剂的制造涉及药物赋形剂与以其盐形式存在的活性成分的直接混合，那么优选使用的药物赋形剂为非碱性，也就是酸性赋形剂或中性赋形剂。
也可以理解，短语“化合物和包含该化合物的组合物”或任何相似短语具有包含适合药物递送的任何形式的化合物的含意，本发明另外详细讨论该化合物。例如，在某些实施方案中，所述的化合物或包含该化合物的组合物可包括该化合物的药物可接受的盐。在一实施方案中，所述的化合物可用于治疗微生物疾病。疾病广泛地解释为涵盖了感染性疾病，和自身免疫性疾病，非感染性疾病和慢性疾病状态。在优选的实施方案中，疾病是由微生物引起的，例如细菌。使用方法也可包括向有感染性疾病或癌症的个体进行化合物或包含该化合物的组合物的给药步骤。感染性疾病可以是，例如，由诸如炭疽杆菌和蜡状芽孢杆菌的杆菌引起的，或者由诸如大肠杆菌的革兰阴性菌引起的疾病。它还可能是由肺炎链球菌或化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、表皮葡萄球菌或金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌引起的。所述的化合物或组合物可以与药物可接受的载体，稀释剂，赋形剂等等一同给药。
本发明所使用的术语“卤素原子”是指元素周期表的第7栏的非放射性原子，即氟、氯、溴或碘，溴和氯是优选的。
本发明所使用的术语“烷基”是指任何直链的或支链的、取代的或未取代的饱和烃，优选含C1-C6的直链、饱和、未取代的烃，最优选甲基、乙基、异丁基和叔-丁基丙基和戊基。在所述取代的饱和烃中，优选C1-C6的一卤代、二卤代和全卤代的饱和烃和氨基取代的烃，最优选全氟甲基、全氯甲基、全氟-叔丁基和全氯-叔丁基。
术语“取代的”为其普通的含意，如同相关领域内的众多同时期专利中所述的含意。例如，见美国专利第6,509,331；6,506,787；6,500,825；5,922,683；5,886,210；5,874,443和6,350,759号。所有在此引入作为参考。特别的是，取代的定义同美国专利第6,509,331号中提供的定义一样宽泛，美国专利第6,509,331号定义的术语“取代的烷基”，使其指的是烷基，该烷基优选具有1到10个碳原子，含有1到5个的取代基，优选1到3个的取代基，选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，氨酰基氧基，氧酰氨基，氰基，卤素，羟基，羧基，羧基烷基，酮基，硫酮基，巯基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳香基，芳基氧基，杂芳基，杂芳香基氧基，杂环基，杂环基氧基，羟氨基，烷氧基氨基，硝基，--SO-烷基，--SO取代的烷基，--SO芳香基，--SO杂芳香基，--SO2-烷基，--SO2-取代的烷基，--SO2-芳香基和--SO2-杂芳香基。其它上述所列的专利也提供了术语“取代的”的标准的定义，该定义被本领域中的技术人员充分理解。
术语“环烷基”指的是任何非芳香烃环，优选含有五到十二个原子构成的环。术语“酰基”指的是从酮酸中衍生出的烷基或芳香基，优选乙酰基。
本发明使用的术语“烯基”是指任何直链的或支链的、取代的或未取代的、不饱和烃，包括多不饱和烃，优选含C1-C6无支链的、单不饱和的和双不饱和的、未取代的烃，且最优选单不饱和的、二卤代的烃。在结构(I)的化合物的R1和R4位，尤其优选z-异戊二烯部分。术语“环烯基”指的是任何非芳香烃环，优选含有五到十二个原子构成的环。
本发明使用的术语“芳香基”，“取代的芳香基”，“杂芳基”和“取代的杂芳基”指的是芳烃环，优选含有五个、六个或七个原子，最优选六个原子构成的环。“杂芳香基”和“取代的杂芳香基”指的是其中含有至少一个杂原子的芳香烃环，例如，氧，硫或氮原子，该杂原子在环中连同至少一个碳原子。所述的取代的芳香基和杂芳香基可以被任何取代基取代，该取代基包括如上所述的取代基和本领域中所知的取代基。
术语“烷氧基”指的是任何无支链的或支链的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和醚类，含C1-C6无支链的、饱和的、未取代的醚类是优选的，甲氧基是优选的，且二甲基、二乙基、甲基-异丁基和甲基-叔丁基醚类也是优选的。术语“环烷氧基”指的是任何非芳香烃环，优选含有五到十二个原子构成的环。术语“烷氧基羰基”指的是与羰基相连的任何直链的、支链的、环状的、饱和的、不饱和的、脂肪族的或芳香族的烷氧基。例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙基氧基羰基，异丙基氧基羰基，丁氧基羰基，仲-丁氧基羰基，叔-丁氧基羰基，环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，苄氧羰基，烯丙基氧基羰基，苯基氧基羰基，吡啶基氧基羰基等等。
术语“酰胺”指的是具有“-CONR2”结构的任何化合物。R基团(分别指的是“R8”和“R9”)可以相同或不同。R基团包括氢原子，饱和的C1-C6烷基，不饱和的C1-C6烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，取代苯基。在一些实施方案中，“-NR2”含有环。例如，一个R可以是-(CH2)2-，另一R可以是-(CH2)2-，两个R的其他自由端相互连接形成五元环。类似地，两个R不直接相连，它们可以通过基团相连，例如R10，以形成六元环。R10可以选自CH2，NH，O和S。这样的例子如式XXXI-B所示。
术语“烷基胺”和“氨基烷基”指的是与胺相连的烷基。因此，氨基烷基可以用式(CH2)nNR8R9表示，其中n是整数，例如1-6。基团(R8和R9)可以相同或不同。R基团包括氢原子卤素原子取代，饱和的C1-C6烷基，不饱和的C1-C6烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，取代苯基。在一些实施方案中，如上所述，“-NR8R9”包括环。这样的例子如式XXXII-C所示。
术语碳水化合物是本领域公知的并且包括许多糖类。例子包括葡甘露聚糖，黄单胞菌胶，果胶，半乳甘露聚糖(guar)，琼脂，葡萄糖胺聚糖，壳多糖，纤维素，葡萄糖，淀粉，淀粉酶，支链淀粉，麦芽糖，乳糖，蔗糖，海藻糖，纤维二糖，氨基糖，糖醛酸，山梨醇，葡糖胺，葡糖醛酸，D-葡萄糖，β-D-葡萄糖，α-D-葡萄糖，呋喃糖，吡喃糖，D-景天庚酮糖，己糖，D-塔盖糖，D-果糖，果糖，半乳糖，甘露糖，D-阿洛糖，D-阿卓糖，D-葡萄糖，D-甘露糖，D-古洛糖，D-艾杜糖，D-半乳糖，D-塔罗糖，戊糖，例如，D-核糖，D-阿拉伯糖，D-木糖，D-来苏糖，以及丁糖，例如，D-赤鲜糖和D-苏糖。术语“糖”指的是糖类，例如单，双或三糖。若干上述示例性的糖列于碳水化合物下。
术语“非对称取代”指的是通过吡咯的氮和通过吡咯基的碳3和碳4形成的键而得到的对称点。在确定化合物是否对称时，不考虑化合物的实际三维结构。因此，例如，如果吡咯的5位和2位取代不同，R6取代是非对称的。作为另一例子，化合物两个吲哚环2位不同的R3和R4取代也将是非对称的。
短语“其中环包括一个或更多添加杂原子”或类似的短语表示在包括环结构的原子上的取代。因此，这可以包括构成吲哚环或吡咯环的原子的取代。除非另有定义，“环”应定义为吲哚和/或吡咯环。
术语“纯的”，“纯化的”，“基本上纯化的”和“分离的”指的是实施方案中所述的化合物游离于其它的与之不同的化合物，如果该化合物以其自然状态存在，则该化合物将与其自然状态相关联。在某些实施方案中所述的化合物被描述为“纯的”，“纯化的”，“基本上纯化的”和“分离的”，则该化合物可包括给定样品的至少0.5％-1％，1％-5％，5％-10％，10％-20％，20％-50％，50％-70％，70％-90％，90％-95％，95％-99％，以及99％-100％。在某些实施方案中，化合物的量将是给定样品质量的至少50％或70％。在某些实施方案中，如果样品中最终的双-吲哚吡咯比起始的双-吲哚吡咯多，那么最终的双-吲哚吡咯产品可以认为是纯化的。因此，如果样品中起始没有双-吲哚吡咯，在该实施方案中，任何量的双-吲哚吡咯都将足够量。“功能纯度”是样品或产品中特定化合物相对于样品中对该化合物有不良作用的其他化合物的量的衡量。因此，样品中其他的不干扰化合物活性(例如水)的化合物将不用于确定样品或产品的纯度。
在某些实施方案中，包括用本发明公开的方法获得产品。因此，在某些实施方案中，具有给定的重要的通式结构的分子并不存在，但是存在产生有所需性质的产品的公开的方法。
除非明确指出，短语“(通)式#化合物”和“化合物#”是可以互换的。
术语“衍生物”，“变体”或其它的相似术语指的是其它化合物类似物的化合物。
通式(I)的某些化合物能够从本发明给出的纯化的实施方案中通过半合成得到并纯化。
生产有机体用于生产双-吲哚吡咯的微生物是从加利福尼亚的Mission Bay保藏的海洋沉积样品中分离的。培养物(菌种NPS012745)于2004年1月7日被存放于在Rockville，MD的美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection)(ATCC)并ATCC专利存放号被指定为PTA-5748。ATCC的存放满足布达佩斯条约的所有要求。所述的培养物也维持并可从在10480 Wateridge Circle，San Diego，CA 92121的Nereus制药培养物保藏中心(Pharmaceutical Culture Collection)获得。除了本发明描述的特异微生物外，应理解，突变体，例如通过化学的或包括X-射线等物理的诱变剂的使用产生的突变体，和有机体-其遗传结构通过分子生物学技术被改变也可以被培养产生双-吲哚吡咯化合物。
菌种NPS012745的发酵式II，III，IV，VI和XI的双-吲哚吡咯化合物可以通过在合适的营养培养基中在此处描述的条件下培养菌株NPS012745生产，优选在浸没需氧条件(subumerged aerobic condition)直至在发酵中检测到基本量的化合物为止；通过使用合适的溶剂从发酵液中提取活性组分来进行收集；浓缩含有所需组分的溶液；然后将浓缩材料进行色谱分离，从也在培养基中存在的其他代谢产物中分离所述化合物。
在适合所述的产生有机体生长的温度下可完成化合物的产生，例如从16℃到40℃，但是优选的进行发酵的温度是22℃到32℃。孵育水性培养基一段时间，该时间对完成经高效液相色谱(HPLC)监测的化合物的产生是必要的，例如，优选的时间段为大约2到10天，在旋转振荡器上以大约50rpm到300rpm运转，优选为150rpm到250rpm。
本领域的普通技术人员可通过使用合适的培养基完成所述的微生物的生长。广泛地说，碳源包括葡萄糖、果糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、甘露醇和甘油、其它的糖和糖醇、淀粉和其它碳水化合物、或者诸如葡聚糖、结晶葡萄糖的碳水化合物的衍生物、以及复杂的营养素例如燕麦粉，玉米面粉，谷子，玉米等等。应用于所述培养基中的碳源的确切量部分依赖于培养基中的其它成分，但是例如，可满意地使用0.5％到25％培养基的重量比的碳水化合物量。例如，可单独使用这些碳源或在同一培养基中可联合使用几个这样的碳源。优选使用下文给出的某些碳源。
氮源包括氨基酸，例如甘氨酸、精氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等等，铵盐以及复杂来源，例如酵母提取液、玉米浸液、可溶的蒸馏液、大豆粉、棉花种子粉、鱼粉、蛋白胨等等。例如，可单独使用或者联合使用0.5％到25％培养基的重量比量的各种氮源。
在可加入到培养基中的营养无机盐中，常用的无机盐能产生钠、钾、镁、钙、磷、硫、氯、碳酸盐和相似离子，也包括微量金属例如钴、锰、铁、钼、锌、镉等等。
以下是示例性的发酵实验设计，它可以用来制备10L批次的含有式II，III，IV，VI和XI的双-吲哚吡咯有机体1.将起始培养物或冷冻培养物接种在10mL接种培养基中并在28℃，250rpm孵育3天。
2.将约5mL上述接种培养物转移至500mL烧瓶中的100mL接种培养基中。在28℃，250rpm的旋转振荡器上孵育这些烧瓶2天。
3.将5mL每一第二接种物接种在10个500mL的含有100mL接种培养基的烧瓶中。在28℃，250rpm的旋转振荡器上孵育这些烧瓶2天。
4.将5mL每一第三接种物接种在100个500mL的含有100mL产物培养基的烧瓶中。在28℃，250rpm的旋转振荡器上孵育这些烧瓶7天。
5.用500mL丙酮振荡培养液15分钟，然后用10L乙酸乙酯萃取。萃取物在真空中干燥为双-吲哚吡咯的分离作准备。
通过下述的高效液相色谱(HPLC)获得通式II，III，IV，VI和XI的纯化合物色谱柱 ACE 5 C18-HL尺寸 15cm×21mm ID流速 14.5ml/min检测器 290nm溶剂 60％甲醇40％H2O-100％甲醇的梯度(15min)将粗提取物50mg溶于DMSO中(900μl)并将该溶液注入HPLC色谱柱中。溶液注入上述条件的HPLC色谱柱中，目的化合物按照图1的顺序洗脱。含有双-吲哚吡咯的部分能够使用下述的半制备HPLC进一步纯化色谱柱 ACE 5 C18-HL尺寸 10cm×250mm ID流速 3ml/min检测器 UV DAD溶剂 60％甲醇40％H2O-100％甲醇的梯度(20min)或者含有0.1％醋酸铵的60％甲醇40％H2O的等度洗脱通式II，III，IV，VI和XI的部分纯化双-吲哚吡咯天然产物能够作为纯的材料使用上述条件得到。
直接生物合成一个实施方案提供通过产生通式I化合物的有机体或其突变体的直接生物合成，生产新的抗生素化合物，或其药物可接受的盐，即通式I化合物的脱氯盐、溴化盐、氟化盐，或氮杂色氨酸类似物。发酵过程在浸没需氧条件在含有碳和氮营养物的液体培养基中进行足够时间来生产例如式IX，XV，XV’，XVI，XVII，XXII，XXV，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXIII，XXIV，XIII，XIV，XXVI的新的抗生素和其他类似化合物。
通过半合成衍生物的碱性水解生成一个实施方案提供新的抗生化合物，或其药物可接盐，它们是通过取代基之一是酯的通式I的碱性水解产生的通式I的羧酸衍生物。该方法能够生产例如式VII，VIII和XII的化合物，它们的盐和其他类似化合物。
结构的确定纯化的或其他衍生化合物的结构可以通过包括NMR，MS和UV的许多方法阐明。图2A-E提供从这些方法得到的光谱数据。图2描述了在乙腈/水中化合物的UV光谱。图2A描述了式III化合物的UV光谱。图2B描述了式II化合物的UV光谱。图2C描述了式VI化合物的UV光谱。图2D描述了式IX化合物的UV光谱。图2E描述了式XII化合物的UV光谱。
表1给出了这些化合物的每一个的1H NMR数据。除此之外，图3描述了一些不同化合物的1H NMR图谱。图3A描述了式XI化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3B描述了式XIII化合物在DMSO-d6中的1H NMR图谱。图3C描述了式XIV化合物在DMSO-d6中的1HNMR图谱。图3D描述了式XV’化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3E描述了式XVI化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3F描述了式XVII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3G描述了式XVIII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3H描述了式XX化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3I描述了式XXII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3J描述了式XXIII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3K描述了式XXIV化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3L描述了式XXV化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3M描述了式XXVI化合物在DMSO-d6中的1H NMR图谱。
表2给出了每一式II，III，IV，VI和XII化合物的13C NMR数据。
1H NMR测定表1
*在5.320ppm固有溶剂CD2Cl2的δ1H值
*在5.320ppm固有溶剂CD2Cl2的δ1H值表213C NMR测定表
*在53.800ppm固有溶剂CD2Cl2的δ13C值**由于测定缺少HMBC关联，信号可以互换更进一步，使用UV光谱和质谱结构测定能够对有关化合物的不同实施方案进行阐明。以下部分包括从几种不同双-吲哚吡咯化合物的数据和相关数据得到的结构的实例。
对于式II化合物
式II
UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，292nm。
质谱HRESI MS M+Na＝480.0059，ΔcalcC22H14Cl3N3O2Na(480.0059)＝1.9ppm。
对于式III化合物 式IIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290nm。
质谱HRESI MS M+H＝424.0612，ΔcalcC22H16N3O2Cl2(424.0620)＝0.7ppm。
对于式IV化合物 式IVUV光谱(乙腈/水)λmax＝239，299nm。
质谱HRESI MS M+H＝433.9771，ΔcalcC20H12N3Cl4(433.9785)＝3.4ppm。
对于式VI化合物 式VI
UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，262，sh 300。
质谱HRESI MS M+H＝482.0657，ΔcalcC24H18N3O4Cl2(482.0674)＝3.7ppm.
对于式VII化合物 式VIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290质谱HRESI MS M+H＝410.0453，ΔcalcC21H14N3O2Cl2(410.0463)＝-2.4ppm。
对于式VIII化合物 式VIIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝230，260，sh 300质谱HRESI MS M+H＝454.0355，ΔcalcC22H14N3O4Cl2(454.0361)＝-1.5ppm。
对于式IX化合物 式IX
UV光谱(乙腈/水)λmax＝225，269，sh 321。
质谱HRESI MS M+H＝414.1449，ΔcalcC24H20N3O4(414.1454)＝1.2ppm。
对于式XI化合物 式XIUV(乙腈/水，0.05％甲酸)λmax＝224，266nm。HRESI MSM+H＝448.1068，ΔcalcC24H19N3O4Cl(448.1064)＝0.7ppm。
对于式XII化合物 式XIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。
质谱HRESI MS M+H＝444.0085，ΔcalcC21H13N3O2Cl3(444.0073)＝2.7ppm。
对于式XIII化合物 式XIII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，292 sh 245质谱HRESI MS M+H＝449.1018，ΔcalcC23H18N4O4Cl(449.1017)＝0.3ppm。
对于式XIV化合物 式XIVUV光谱(乙腈/水)λmax＝229，290。
质谱HRESI MS M+H＝425.0567，ΔcalcC21H15N4O2Cl2(425.2670)＝1.2ppm。
对于式XV’化合物 式XV’UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。
质谱HRESI MS M+H＝468.0132，ΔcalcC22H16N3O2ClBr(468.0114)＝3.8ppm。
在式XV’中，R10可以是单一溴或单一氯，而R11将是另一溴或氯。例如在一实施方案中，在式XV中显示了通式XV’ 式XV
对于式XVI化合物 式XVIUV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290。
质谱HRESI MS M+H＝511.9616 ΔcalcC22H16N3O2Br2(511.9609)＝1.4ppm对于式XVII化合物 式XVIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。
质谱HRESI MS M+H＝442.0541 ΔcalcC22H15N3O2FCl2(442.0525)＝3.5ppm对于式XVIII化合物 式XVIIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝224，268，sh 338。
质谱HRESI MS M+H＝450.1279 ΔcalcC24H18N3O4F2(450.1265)＝3.1ppm对于式XIX’化合物 式XIX’UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，291。
质谱HRESI MS M+H＝408.0907 ΔcalcC22H16N3O2ClF(408.0915)＝2.1ppm在通式XIX’中，R12可以是单一氟，单一氯，氟和氯，或者没有取代基，而R13将对应地是氯，氟，氯，没有取代基，或者氟和氯。例如在一实施方案中，在式XIX中显示了通式XIX’ 式XIX对于式XX化合物 式XXUV光谱(乙腈/水)λmax＝228，268，sh 340。
质谱HRESI MS M+H＝466.0966 ΔcalcC24H18N3O4ClF(466.0970)＝0.9ppm对于通式XXI’化合物 通式XXI’UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，291。
质谱HRESI MS M+H＝442.0510 ΔcalcC22H15N3O2FCl2(442.0525)＝3.4ppm在通式XXI’中，R14可以是两个氯，单一氟，全部三个取代基，或者没有卤素取代基，而R15将是氟，两个氯，没有取代基，或两者都有。例如在一实施方案中，式XXI中显示了通式XXI’ 式XXI或者，通式XXI的化合物的合成还可以得到含有其他物质和通式XXI’物质的组合物。
对于式XXII化合物 式XXII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，262，sh 300。
质谱HRESI MS M+H＝500.0588 ΔcalcC24H17N3O4FCl2(500.0580)＝1.5ppm对于式XXIII化合物 式XXIIIUV光谱(乙腈/水)λmax＝223，268，sh 321。
质谱HRESI MS M+H＝432.1350 ΔcalcC24H19N3O4F(432.1360)＝-2.1ppm对于式XXIV化合物 式XXIVUV光谱(乙腈/水)λmax＝227，290nm。
质谱HRESI MS M+H＝426.0819 ΔcalcC22H15N3O2F2Cl2(426.0821)＝-0.3ppm对于式XXV化合物 式XXV
UV光谱(乙腈/水)λmax＝224，270，sh 320质谱HRESI MS M+H＝432.1349 ΔcalcC24H19N3O4F(432.1360)＝-2.4ppm对于式XXVI化合物 式XXVIUV光谱(乙腈w/0.05％甲酸/水w/0.05％甲酸)λmax＝223，272。
质谱HRESI MS M+H＝415.1402 ΔcalcC23H19N4O4(415.1406)＝-1.0ppm所述化合物可用上述特性来表征并且具有使用上述和实施例中的数据阐明的结构。
药物组合物在一个实施方案中，本发明公开的所述化合物用于药物组合物中。该化合物任选或优选地可通过本发明公开的方法制造。该化合物可用于，例如，药物的组合物，该组合物包含制备成贮藏和后续给药的药物可接受的载体。实施方案也涉及在药物可接受的载体或稀释剂中含有药物有效量的上述公开的所述产物和化合物。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，且例如如《雷明顿制药学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司(A.R.Gennaro编辑.1985)所述。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂可用在所述的药物组合物中。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯可作为防腐剂被添加。另外，也可使用抗氧化剂和悬浮剂。
双-吲哚吡咯和类似物组合物，可按配方制造且作为以下剂型使用供口服给药的片剂、胶囊或酏剂；供直肠给药的栓剂；供注射给药的无菌溶液，悬浮液；供透皮给药的贴片以及皮下沉积物等等。注射剂可以下列常规形式制备溶液或悬浮液、在注射前适合制成溶液或悬浮液的固体剂型、或乳剂。适合的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等等。另外，如果需要，所述的注射用药物组合物可包含较少量的无毒性辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等等。如果需要，也可使用吸收增强剂(例如，脂质体)。
用于非肠道给药的制剂包括以水溶性形式存在的所述活性化合物的水溶液。另外，所述活性化合物的悬浮液可制备成合适的油状注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油，或其它诸如大豆油、柚油或杏仁油的有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加所述悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述的混悬液可包含适合的稳定剂或提高所述化合物的溶解性的试剂，使得可制备高浓度的溶液。
用于口服的药物制剂可通过下述方法获得将所述的活性化合物与固体赋形剂结合，任选地碾磨所得的混合物，以及加工该颗粒混合物，如果需要，在加入适合的辅助剂后得到了片剂或糖衣剂核。适合的赋形剂是，具体而言，诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉