吲哚化合物及其制药用途制作方法_井上照彥专利（吲哚,制药,化合物）-早鸽网

吲哚化合物及其制药用途制作方法

专利名称

吲哚化合物及其制药用途制作方法
发明者

井上照彥, 前川道荣, 嘉屋彻道, 增尾律己, 松村宏治, 菊池慎一, 铃木基哉
公开日

2012年10月3日
申请日期

2010年11月25日
优先权日

2009年11月25日
申请人

日本烟草产业株式会社
文档编号

A61P37/08GK102712624SQ201080062299
关键字

吲哚制药化合物用途
权利要求

1.下式[I]所示的化合物或其可药用盐2.下式[I_a]所示的化合物或其可药用盐3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中 R1是氢原子；且 R2和R3相同或不同并且各自是Cu烷基4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中 R7’是Cm烷基;且 R8是被I至3个取代基取代的CV6烷基，所述取代基选自 (a)羟基、 (b)任选被C6_1(l芳基取代的CV6烷氧基、(c)任选被Cu烧氧基取代的C3_6环烧基、 (d)C6_10芳基、(e)任选被氧代基取代的5-或6-元不饱和杂环基团、(f)任选被I至3个取代基取代的5-至8-元饱和杂环基团，所述取代基选自(i)轻基、 (ii)任选被I至3个选自羟基和Cu烷氧基中的取代基取代的Cu烷基、 (iiDC^烷氧基，和 (iv)氧代基， (g)C3-6环烧氧基、 (h)C6_10芳氧基、(i)5-或6-元不饱和杂环氧基、(j) 5-或6-元饱和杂环氧基，和(k)任选被取代基单-或二-取代的氨基，所述取代基选自 (i)任选被I至3个选自羟基、羧基和羧基-CV6烷氧基中的取代基取代的CV6烧基， (ii)任选被I至3个选自羟基和Cu烷氧基中的取代基取代的Cu烷基-羰基， (iii)任选被C6_1(l芳基取代的CV6烷氧基-羰基，和 (iv)任选被Cu烧氧基取代的C3_6环烧基_擬基5.选自下式的化合物6.包含根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物7.包含根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐的ITK抑制剂8.包含根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐的炎性疾病的治疗或预防剂9.根据权利要求8的药剂，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎10.过敏性疾病的治疗或预防剂，其包含根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐11.自体免疫疾病的治疗或预防剂，其包含根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐12.根据权利要求11的药剂,其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎13.移植排斥抑制剂，其包含根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐14.抑制哺乳动物的ITK的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐15.治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐16.根据权利要求15的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎17.治疗或预防哺乳动物的过敏性疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐18.治疗或预防哺乳动物的自体免疫疾病的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐19.根据权利要求18的方法，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎20.抑制哺乳动物的移植排斥的方法，包括给予哺乳动物制药有效量的根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐21.根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造炎性疾病的治疗或预防剂的用途22.根据权利要求21的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎23.根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造过敏性疾病的治疗或预防剂的用途24.根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造自体免疫疾病的治疗或预防剂的用途25.根据权利要求24的用途，其中所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎26.根据权利要求I至5任一项的化合物或其可药用盐用于制造移植排斥抑制剂的用途
技术领域

本发明涉及吲哚化合物及其制药用途更特别地，本发明涉及通过抑制诱导T细胞激酶(ITK)以抑制Th2细胞和/或肥大细胞的功能从而预防或治疗炎性疾病、过敏性疾病、自体免疫疾病、移植排斥等的化合物及其用途
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：吲哚化合物及其制药用途的制作方法ITK是属于Tec族并为T细胞活化所必需的非受体型酪氨酸激酶，其主要在T细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞中表达。ITK在T细胞中在刺激T细胞受体(TCR)时活化，在肥大细胞中在活化高亲和性免疫球蛋白(Ig) E受体时活化。在T细胞中的受体刺激后，作为Src酪氨酸激酶家族的一个成员的Lck将ITK激酶域活化环中的Y511磷酸化。活化的ITK连同Zap-70均是PLC- Y的磷酸化和活化所必需的。PLC- Y催化肌醇1，4，5-三磷酸和ニ酰甘油的形成，分别造成钙动员和PKC活化。这些事件激活许多下游通路，并最终造成 T细胞中的细胞因子生成和肥大细胞中的脱粒。使用ITK敲除小鼠的研究证实，在Th2细胞的分化中涉及ITK。Th2细胞是ー种⑶4阳性辅助T细胞(Th细胞)，其通过抗原刺激从初始T细胞中分化并产生细胞因子。Th2细胞产生的细胞因子，如白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13等被称作Th2细胞因子并已知參与过敏性疾病等的机制，因为其通过由B细胞分化的浆细胞促进抗体生成并激活细胞，如嗜酸性粒细胞(ー种粒细胞)等。类似于Th2细胞，由初始T细胞分化的Thl细胞产生所谓的Thl细胞因子，如干扰素(IFN)-Y等，且Thl细胞和Th2细胞通过抑制相互的功能来保持平衡关系，被称作Thl/Th2平衡。认为偏向任ー细胞因子的失衡均造成它们各自特异性的疾病。ITK敲除小鼠已被报道选择性抑制Th2细胞分化和Th2细胞因子生成。此外，已经报道，ITK抑制会抑制肥大细胞的活化。肥大细胞含有各种化学介体，如组胺。当抗原与结合到细胞表面上的IgE结合吋，所建立的交联触发细胞活化，这因此造成其内容物(化学介体，如组胺等)的释放(脱粒)。在由肥大细胞释放的化学介体中，组胺等具有支气管平滑肌收缩作用、血管滲透性增强作用、粘液分泌作用等并造成哮喘和过敏性疾病。因此，通过抑制肥大细胞活化来抑制Th2细胞增殖和Th2细胞因子生成和/或抑制组胺的脱粒和生成等的ITK抑制剂被期望表现出作为涉及Th2细胞増殖、Th2细胞因子生成、脱粒、组胺生成等的疾病，例如炎性疾病、过敏性疾病等的治疗或预防剂的效果。最近，ITK被指出也參与Thl7细胞(其是ー种Th细胞)的活化，且ITK抑制剂被期望表现出作为涉及Thl7细胞的疾病，如自体免疫疾病(例如风湿病等)的治疗或预防剂的效果O此外，ITK被指出參与混合淋巴细胞反应。因此，ITK抑制剂被期望表现出作为移植排斥的抑制剂的效果。此外，ITK被指出參与HIV感染。因此，ITK抑制剂被期望表现出作为HIV感染的预防或治疗剂的效果。
本发明要解决的技术问题本发明g在提供基于ITK抑制作用的炎性疾病的治疗或预防剂、过敏性疾病的治疗或预防剂、自体免疫疾病的治疗或预防剂、移植排斥抑制剂等。解决技术问题的方式本发明人已经在开发基于ITK抑制作用的炎性疾病的治疗或预防剂、过敏性疾病的治疗或预防剂、自体免疫疾病的治疗或预防剂、移植排斥抑制剂等的尝试中作出大量研究，并且发现了具有ITK抑制作用的吲哚化合物，从而完成了本发明。相应地，本发明提供下列。[I]下式[I]所示的化合物或其可药用盐提供了炎性疾病、过敏性疾病、自体免疫疾病、移植排斥等的治疗或预防剂。下式[I]所示的化合物或其可药用盐或其溶剂合物其中各符号如说明书中所述。

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