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专利名称
吲哚的衍生物用于治疗癌症的用途制作方法
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发明者
亨利-菲利普·赫森, 克劳德·塔尔, 克里斯托夫·拉布里耶, 凯萨琳·吉尤, 弗兰克·科齐尔斯基, 弗朗索瓦兹·格里特, 谢尔盖·契尔纽克, 迪米特里奥斯·斯库菲亚斯
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公开日
2012年5月30日
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申请日期
2010年6月23日
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优先权日
2009年6月23日
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申请人
国家科学研究中心
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文档编号
A61P35/00GK102481285SQ201080037722
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关键字
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权利要求
1.式(I)的化合物或其一个药学上可接受的盐的用于制造用于治疗癌症的药物组合物的用途2.根据权利要求1所述的用途，其中，Y表示C(R5) x单元3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，Z表示CH单元4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，当Y表示^!^,单元时，礼与&不同5.式(II)的化合物或其一个药学上可接受的盐的根据前述任一项权利要求所述的用于制造用于治疗癌症的药物组合物的用途6.式(III)的化合物的根据权利要求1-4中任一项所述的用途7.根据权利要求1-4和6中任一项所述的用途，其中，式(I)或(III)的化合物是这样的=R4表示腈类基团或者羰酰胺基团，以及&和R7表示氢原子8.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的用途，其中式(I)或者(III)的化合物是这样的Ar表示9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中式(I)、(II)或者(III)的化合物是这样的Ar表示10.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中式(I)、(II)或者(III)的化合物是这样的Ar表示11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中式(I)、(II)或者(II)的化合物是这样的礼、&和R3表示氢原子12.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中式(I)、(II)或者(II)的化合物是这样的=R1不是氢原子13.根据权利要求1-10或者12中任一项所述的用途，其中式(I)、(II)或者(II)的化合物是这样的 不是氢原子14.根据权利要求1或5所述的用途，其中，所述化合物选自于 -(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈； -(Z) -2- (5-乙氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-异丙氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氟-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (4-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (6-氟吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (6-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-乙酸酯；-(Z)-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-2-甲氧基乙酸酯；-(Z) -2- (5-苄氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (4-氯-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙腈；-(Z) -3-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (1H-吲哚-3-基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (4-氟-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-2-基-丙烯腈；-(Z) -3- (3-氯-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (4-羟基-3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈； -(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙烯腈；-(Z) -2- (1H-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙腈；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-2-基-丙烯腈；-(E) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-羟基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3-[2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苯甲酰胺；-(Z)-3-[2-氰基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-1-甲基吡啶鐺碘化物；-(Z) -2- (2-丙基-6H-恶唑并[4，5-e]吲哚-8-基)_3_ (吡啶-3-基)丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-2-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z)-3-(吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3-(吡啶-3-基)-2- (5- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5- (4-氟苯基)-IH-吲哚-3-基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氨基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-⑵-甲基-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-氨基甲酸酯；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3- (3-硝基-苯基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (3-硝基-苯基)-丙烯腈；-(Z) -3- (3-氨基-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (3-氨基-苯基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (5-甲氧基-吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -3- (4-氯-吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (2-氟吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (6-氯吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-噻吩-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-(1-甲基-IH-吡唑_3_基)-丙烯腈；-(Z) -3- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (6-甲基吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z)-5-[2-氰基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]_2_氰基-吡啶；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-羟基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺；-(E) -3- (2-吡啶-3-基-乙烯基)-IH-叼丨哚；-(E) -5-甲氧基-3-(1-(吡啶-3-基)丁 -1-烯-3-炔-2-基)-IH-吲哚； -5-甲氧基-3-(1-(吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-IH-吲哚； -(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-(吡啶-3-基)-丁 -2-烯腈； -(Z) -(IH-吲哚-3-基)-(吡啶-3-基亚氨基)-乙腈； 以及它们的药学上可接受的盐15.根据权利要求1或5所述的用途，其中，所述化合物选自于 -(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-乙氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-异丙氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氟-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (4-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (6-氟吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (6-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-乙酸酯；-(Z)-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-2-甲氧基乙酸酯；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-羟基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3-(吡啶-3-基)-2- (5- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-⑵-甲基-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-氨基甲酸酯；-(Z) -3- (4-氯-吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (6-甲基吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-羟基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-5-甲氧基-3-(1-(吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-IH-吲哚；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-(吡啶-3-基)-丁 -2-烯腈；-(Z) -(IH-吲哚-3-基)-(吡啶-3-基亚氨基)-乙腈；以及它们的药学上可接受的盐16.式(IV)的化合物17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自于-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-乙氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-异丙氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氟-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (4-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (6-氟吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (6-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-乙酸酯；-(Z)-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-2-甲氧基乙酸酯；-(Z) -2- (5-苄氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (4-氯-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙腈；-(Z) -3- (1H-吲哚-3-基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-2-基-丙烯腈；-(Z) -3- (3-氯-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (4-羟基-3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-羟基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (4-甲基-吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苯甲酰胺；-(Z)-3-[2-氰基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-1-甲基吡啶鐺碘化物；-(Z) -2- (2-丙基-6H-恶唑并[4，5-e]吲哚-8-基)_3_ (吡啶-3-基)丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-2-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z)-3-(吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3-(吡啶-3-基)-2- (5- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-IH-吲哚_3_基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5- (4-氟苯基)-IH-吲哚-3-基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氨基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-⑵-甲基-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-氨基甲酸酯；-(Z) -2- (1H-吲哚-3-基)-3- (3-硝基-苯基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (3-硝基-苯基)-丙烯腈；-(Z) -3- (3-氨基-苯基)-2- (1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (3-氨基-苯基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (5-甲氧基-吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -3- (4-氯-吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (2-氟吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3- (6-氯吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-噻吩-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-3-(1-甲基-IH-吡唑_3_基)-丙烯腈；-(Z) -3- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (6-甲基吡啶_3_基)-丙烯腈；-(Z) -5- [2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-2-氰基-吡啶；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-羟基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-(Ζ)-2-(1Η-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺；-(E) -5-甲氧基-3-(1-(吡啶-3-基)丁 -1-烯-3-炔-2-基)-IH-吲哚；-5-甲氧基-3-(1-(吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-IH-吲哚；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-(吡啶-3-基)-丁 -2-烯腈；-(Z) -(IH-吲哚-3-基)-(吡啶-3-基亚氨基)-乙腈；以及它们的药学上可接受的盐18.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自于-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-异丙氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-氟-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -2- (4-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- (6-氟吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-(Z) -2- (6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Ζ)-2-(1Η-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3-嘧啶-5-基-丙烯腈；-(Z) -3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-乙酸酯；-(Z) -3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-2-甲氧基乙酸酯；-(Z) -2- (5-羟基-IH-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；-(Z) -3- [2-氰基-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈；-(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；-(Z) -3-(吡啶-3-基)-2- (5- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈；-⑵-甲基-3-(1-氰基-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-IH-吲哚-5-基-氨基甲酸酯；-(Z) -3- (4-氯-吡啶-3-基)-2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙烯腈； -(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-3- (6-甲基吡啶_3_基)-丙烯腈； -(Z) -3- [2-氰基-2- (5-羟基-IH-吲哚-3-基)-乙烯基]-苄腈； -5-甲氧基-3-(1-(吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-IH-吲哚； -(Z) -(IH-吲哚-3-基)-(吡啶-3-基亚氨基)-乙腈； 以及它们的药学上可接受的盐19.根据权利要求16-18中任一项所述的化合物，用于用作药物20.药物组合物，包括至少一根据权利要求16-18中任一项所述的化合物作为活性成分
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技术领域
本发明涉及吲哚的衍生物以及它们在治疗中的应用，尤其是在治疗癌症中的应用
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背景技术
专利名称：吲哚的衍生物用于治疗癌症的用途的制作方法细胞分裂是高度动态的过程，其取决于有丝分裂期间有丝分裂纺锤体微管(MT) 与染色体的正确的相互作用。由于有丝分裂的动态性质，卷入该过程中的蛋白质是用于开发能够用作具有潜在化学治疗价值的抗有丝分裂剂的抑制剂的主要目标。当前，用在癌症化学疗法中的抗癌药物是抗有丝分裂剂，例如紫杉醇类(紫杉醇、 多西他赛)，其靶向微管蛋白一用于聚合有丝分裂微管的基本组分。其它抗癌药物是长春花-生物碱(例如长春瑞滨或者长春花碱)、烷化剂(例如顺钼)、DNA嵌入剂(例如阿霉素)、拓扑异构酶I或II抑制剂(分别例如喜树碱和依托泊苷)以及RNA/DNA抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶)。然而，观察到这些试剂具有副作用，尤其是耐药的现象以及形成周边神经病变。开发具有较少副作用或者不具有副作用的新化合物对已有药物进行了大量的关注和改进。除了针对MT组装/动力学的抑制剂以及靶向有丝分裂激酶的抑制剂外，已经出现了新类的目标，即基于马达蛋白的驱动蛋白。驱动蛋白是使用ATP水解的自由能来驱动胞内运动并影响细胞骨架组织的蛋白质(R. D. Vale 和 R. J. Fletterick, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 13，745-777 (1997))。已知该族的超过90个成员。尤其是，对人类细胞进行的最近的RNAi筛选已经识别这样的驱动蛋白总科的至少12个不同的成员，因为它们积极地参与了细胞分裂。因此，驱动蛋白总科的多个成员在有丝分裂中起关键作用，它们中的一些，例如 MKLP-2，对于胞质分裂而言是必不可少的，更具体地说对于卵裂沟的实现和纺锤中央区的形成是必不可少的。胞质分裂标志有丝分裂和细胞周期的最后步骤，导致产生两个具有一整套染色体和胞质器的子细胞。胞质分裂的许多步骤，从卵裂沟和纺锤中央区的形成，到蛋白质至细胞分裂平面的传输以及卵裂沟内移被认为取决于驱动蛋白总科的不同成员的功能，包括有丝分裂驱动蛋白样蛋白-I(MKLP-I)和有丝分裂驱动蛋白样蛋白-2(MKLP-2)、M期磷蛋白-1 (MPPl)、人类KIF4A(及其具有99%同一性的非常接近的同源物Kif4B，都是驱动蛋白-4族)和KIF14。 另一蛋白质是Eg5，其将驱动体外微管的移动。驱动蛋白抑制剂已经被报道(R. Sakowicz等，Science 280,292-295(1998))或公开，尤其是在US6489134和US6890933中，但是这样的抑制剂似乎不对不同的驱动蛋白具有选择性。然而，它们并没有表现出针对MKLP-2的潜在有效性。MKLP-2,也称为 RabK6、RB6K、Rab6KIFL、Rabkinesin6 和 KIF20A，已经显示出对于正常卵裂沟内移和胞质分裂是必不可少的。外源表达MKLP-2的过表达导致细胞分裂缺陷以及随后的细胞死亡。MKLP-2被siRNA耗尽导致双核细胞。因此，其能够因此构成针对癌症或与不受控和/或异常的细胞生长相关的疾病开发新型的治疗策略的新目标。因此，当前缺少能胜任驱动蛋白族的该特定成员的抑制剂以用作选择性抗有丝分裂剂，并因此用作抗癌和抗致瘤化合物，而且没有副作用。
发明人在本文中已证实吲哚的一些衍生物是MKLP-2的有效抑制剂。如下文中所示，它们以特定的方式抑制MKLP-2的基础ATP酶活性。因此，这些化合物可以用作新一代胞质分裂的抑制剂的先导化合物。本发明涉及式⑴的化合物的用途本发明涉及具有如下通式(I)的吲哚的衍生物的用途用于制造用于治疗癌症的药物组合物。
