专利名称:制备6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的方法本发明指的是制备式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的一种新方法。 作为一种优良的抗压药[Drugs 22，257(1981)]，式(Ⅰ)化合物(未注册的商品名长压定(minoxadil)是很多国家市售的许多降压合剂中的活性成分。最近几年，由于式(Ⅰ)化合物以稀溶液外用时能有效地刺激头发生长[Pharm.Ind.46，937(1984);出处同上，47，506(1985)]因此在用作治疗性化妆品方面，变得越来越为人们所注意。由于有两个可能的互变异构体，长压定在文献中有两种化学名称在化学文摘(Chemieal Abstracts)中，直到1972年被叫做6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶，而在1972年后叫做6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物。本专利申请中采用第一个名称。它更好地反映了我们制法的化学原理。但应了解我们的方法讲的是两种互变异构体的制备。虽然一些方法已对制备式(Ⅰ)的化合物作了描述，但由于产率低和起始原料难以得到，所以都不能认为是能以工业规模应用的有效和经济的方法。起初，式(Ⅰ)化合物是由4-氯-2，6-二氨基嘧啶合成的[1，167，735号英国书;CA.68，21947h]。具体是将后一化合物与2，4-二氯苯酚在有85%氢氧化钾水溶液存在时，在150℃下共热，得到2，6-二氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)嘧啶。这一化合物以低产率氧化成6-氨基4-(2，4-二氯苯氧基)-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基嘧啶，再于150℃时与哌啶作用而转变为式(Ⅰ)的目标化合物。这一合成法最后一步产率为45%，总产率合计约为2.5%。主要原因是用哌啶取代2，4-二氯苯氧基时需要严格的反应条件和长时间加热，而长期加热促使不需要的副反应发生。另一方法[J.Org.Chem.41，3304(1975)]也不能认为可用于工业生产，因为要进行活化氰代乙酰基哌啶的酰胺羰基这一合成的关键步骤，需要特殊的条件(隔绝水分和很低的温度)和难以得到的昂贵的物质(“魔术的-甲基”、三甲基 氟硼酸盐)。在其它一些已知方法中以稍好的产率完成了式(Ⅰ)化合物的合成。根据发表的德国第2，114，887号专利申请书，6-氨基-4-氯-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基嘧啶被用作起始原料，而在匈牙利第177，601号书中，作为起始化合物描述的是相应的4-(对甲苯磺酰氧基衍生物。根据该匈牙利书的实施例，反应可以55-65%的产率完成。然而进一步改进产率为相当长的反应时间和高的反应温度所阻碍。它们促使副产物生成。目标化合物被分子中游离氨基的损坏所产生的副产物污染，因此需要进一步纯化以达到适当纯度。以上方法的另一弊端是起始物是用过苯甲酸或间氯代过苯甲酸氧化这一相当复杂的方法制成的。本发明的目的是提供一种经济上实用的合成式(Ⅰ)化合物的方法。使用本法可以容易地以工业规模生产高产率和高纯度的式(Ⅰ)化合物。
按照本发明，式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶是将通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物与哌啶反应，分离后(或不经分离)再水解所得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物而制成的。通式(Ⅱ)如下
式中R1代表氢或
基，其中R表示C1-6烷基或被囟素任意选择取代的芳基;
R2代表羟基或
基，其中R的规定如上;
X代表氯或溴或可任意选择的一取代或多取代的芳磺酰氧基，其条件为当R1表示氢时R2不代表羟基。
通式(Ⅲ)如下
式中R1和R2的规定同上。
在通式(Ⅱ)中X限定为“任意选择的一取代或多取代的芳磺酰氧基”时，最好是其苯环被一个或多个C1-3烷基(其中甲基为好)取代的苯磺酰氧基。这些基团的优选代表是甲苯磺酰氧基和均三甲苯磺酰氧基。X最好表示氯。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)内，R1和R2的规定中R的含义之一-“C1-6烷基”可以表示任何C1-6直链或支链的饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和异己基，最好是C1-4烷基，而更合适的是甲基。
R为芳基时可以代表任何可以被一个或多个卤原子(最好是氯原子)取代的C6-12芳基(最好是苯基)。
本发明方法中用做起始原料的通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物是新的化合物，可通过使4位有一适宜X取代基的合适的2，6-二氨基嘧啶衍生物在水和过氧化氢存在下与适当的酸酐反应而制成。在我们同时提交的匈牙利第2856/86号专利申请书中介绍了该方法。
本发明方法的关键步骤是使通式(Ⅱ)化合物与哌啶进行亲核取代反应。此反应容易在温和条件下进行，因为分别规定为R1或R2的酰基或酰氧基具有吸电子性。决定于其它条件(诸如溶剂)，该反应的温度为0至100℃，室温最好。反应进行5分钟到几小时，室温下最多2小时足以完成，而这一时间可用提高反应温度大大缩短。过量的哌啶可用作该反应的溶剂，虽然其它溶剂象质子溶剂(例如乙醇)、偶极非质子传递溶剂(例如乙腈)或非极性非质子传递溶剂(例如氯仿)也可以用。在这种条件下，通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物的产率实际上是定量的。
出人意料的是，很容易用水解的方法去掉这样得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物的酰基或酰氧基(已分别规定为R1或R2)，例如乙酰基或乙酰氧基。使用哌啶作溶剂时，此反应在室温下也进行得非常快，甚至不能分离出分别含有酰基或酰氧基的衍生物;或者，此反应在水解操作条件下，在水和碱的作用下，例如在碱金属氢氧化物水溶液的作用下，几分钟即可完成。但本方法也可以这样进行，即以高产率分离出高纯度的通式(Ⅲ)的中间产物。
作为本发明方法的结果分离得到的式(Ⅰ)化合物以一种高纯度晶体的形式存在，不含任何可检测到的副产物。
使用本发明方法可消除制备式(Ⅰ)化合物的已知方法的弊端。
本发明方法最重要的优点可综述如下-通式(Ⅱ)的起始化合物用我们同时提交的匈牙利第2856/86号专利申请书所描述的方法可以很容易地以高产率制成。
-原料比先有技术中知道的任何起始物都更活波。这是由于酰基或酰氧基分别具有的吸电子性，使嘧啶环4位上的电子密度降低了，这样由哌啶进行的亲核取代就更加容易。
-分子中最敏感的部位同时分别被酰基或酰氧基保护，因此反应过程中不会发生任何副反应。
-出乎意外的是，酰基或酰氧基很容易去掉，例如用等当量的碱金属氢氧化物水溶液在室温下水解几分钟即可去掉。这样易于消除是由于分子具有N-氧化物部分的结构特征。酰基的水解在与1位氮原子相连的氧原子上进行。其它位置上的任何酰基在酸或碱金属氢氧化物的作用下转移到1位并以相当于酯的水解速度进行水解。
由于本发明方法具有上述优点，故可在温和的反应条件下制得高产率(即在最佳条件下可达70～80%的产率)和高纯度的式(Ⅰ)的目标化合物;所用原料容易得到，亦能以高产率制得。
下面以非限制性实施例详细说明本发明的方法。
实施例16-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将1.01克(5毫摩尔)1-乙酰氧基-6-氨基-4-氯-1，2-二氢-2-亚氨基嘧啶在搅拌下加至含有10毫升乙醇和3毫升哌啶的混合物中。所得混合物在搅拌下回流30分钟，然后加入5毫升1N氢氧化钠水溶液，继续回流30分钟。此后，将混合物于减压下蒸发，残留物与10毫升水混合。滤出结晶沉淀，水洗，干燥，得到产量为0.85克(82%)的目的化合物，熔点262-266℃。
IR(厘米-1)3450，3420，3400，3370，3260，1655，1250，1210，1165，1020。
1H-NMR(二甲亚砜-d6)1.52;3.40;5.36;6.84。
13C-NMR(二甲亚砜-d6+CD3OD)156.6;153.7;152.1;74.1;45.7;25.7;24.7。
实施例26-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将2.02克(10毫摩尔)1-乙酰氧基-6-氨基-4-氯-1，2-二氢-2-亚氨基嘧啶在室温和搅拌下加至8毫升哌啶中。混合物于室温下搅拌2小时，然后于减压下蒸去哌啶。残留物置于含有20毫升乙醇和10毫升1N氢氧化钠水溶液的混合物中，回流30分钟，然后减压蒸发。残留物放入20毫升水中，滤出晶体，水洗并干燥，得到1.74克(86%产率)目的化合物。它与实施例1的产品混合后未显示出熔点下降。
实施例36-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将0.3克(0.88毫摩尔)1-乙酰氧基-6-氨基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-(4-甲苯磺酰氧基)嘧啶于搅拌下加至含有10毫升氯仿和2毫升哌啶的溶液中。混合物于搅拌下回流30分钟，然后于减压下蒸发。将5毫升乙醇和1毫升1N氢氧化钠水溶液加至残留物中。混合物于室温下放置1小时，然后于减压下蒸发。将残留物用10毫升水磨碎，滤出晶体，水洗，干燥，得到0.14克(75%产率)目的化合物。它与实施例1的产品混合后未显示出熔点下降。
实施例46-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将0.49克(2毫摩尔)6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-4-氯-1，2-二氢-2-亚氨基嘧啶加至含有10毫升氯仿和2毫升哌啶的溶液后，混合物回流30分钟，然后于减压下蒸发。残留物溶于10毫升乙醇和3毫升1N氢氧化钠水溶液的混合物中，反应混合物于室温下放置1小时，然后再于减压下蒸发。将残留物置于10毫升水后，滤出晶体，水洗，干燥，得到0.34克(80%产率)目的化合物。它与实施例1的产品混合后未显示出熔点降低。
实施例56-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将76克(0.2摩尔)6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-(4-甲苯磺酰氧基)嘧啶于0至5℃的温度和搅拌下加至760毫升无水哌啶中。混合物在同样温度下再搅拌2小时，然后让其升温至室温并再搅拌24小时。于减压下蒸出哌啶，将500毫升水加至残留物中，然后将混合物置于冰箱中过夜。滤出沉淀，水洗并强力抽气过滤。滤饼以每次用50毫升乙醚悬浮3次进行洗涤，干燥，得到产量为23.0克(55%)的目的化合物。
将75毫升10%氢氧化钠溶液加至母液中，然后将反应混合物于减压下蒸发。于残留物中加入200毫升水后，将溶液的pH值调至7。于冰箱中放置过夜后，滤出晶体，水洗，干燥，得到另一部分产量为8.9克(21%)的目的化合物。
这样得到总产量为31.9克(76%)的目的化合物。它与实施例1的产品混合后，未显示出熔点降低。
实施例66-乙酰胺基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将1.01克(5毫摩尔)2-乙酰胺基-6-氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物加入20毫升氯仿与5毫升哌啶的混合物中后，溶液搅拌回流30分钟。放冷后，溶液每次用10毫升1N盐酸提取三次，然后每次用10毫升水洗涤三次。氯仿相用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物用50毫升乙醚充分磨碎，滤出晶体，以乙醚洗涤并干燥，得到产量为0.86克(69%)的目的化合物，熔点204-205℃。
IR(KBr，厘米-1)1670，1600，1570，1500UV(乙醇，毫微米)245，3251H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.63(多重峰，6H)，2.30(单峰，3H)，3.57(多重峰，6H)，7.04(单峰，1H)。
实施例76-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将含有0.5克(0.0013摩尔)6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-(4-甲苯磺酰氧基)嘧啶、20毫升乙腈和0.5毫升哌啶的混合物在室温下搅拌3小时，然后于减压下蒸发。将30毫升乙醚加入残余物后，滤出晶体沉淀，用乙醚洗，再用水洗，最后干燥，得到0.24克(64%)产量的目的产物，熔点217-218℃(分解)。
IR(KBr，厘米-1)1710，1680，1630，1570，1530。
UV(乙醇，毫微米)241，293，323。
1H-NMR(CDCl3+三氟乙酸-d)1.76(多重峰，6H)，2.43(单峰，3H)，2.57(单峰，3H)，3.80(多重峰，4H)，7.55(单峰，1H)。
实施例86-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将0.5克(2毫摩尔)按实施例6所述制备的6-乙酰胺基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶溶于含有10毫升乙醇和4毫升1N氢氧化钠溶液的混合物中，混合物回流30分钟，然后减压下蒸发。将残留物放入10毫升水中后，滤出晶体，水洗，干燥，得到0.35克(85%)产量的目的化合物。它与实施例1的产物混合物后未显示出熔点下降。
实施例96-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将1.0克(3.4毫摩尔)按实施例7所述制备的6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶溶于含有20毫升乙醇和5毫升1N氢氧化钠溶液的混合物中。混合物回流30分钟，然后于减压下蒸发。将残留物加至10毫升水中后，滤出晶体，水洗，干燥，得到0.54克(76%)产量的目的化合物。它与实施例1的产品混合物后未显示出熔点降低。
实施例106-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备将2.0克(0.0093摩尔)6-氨基-4-氯-1，2-二氢-2-亚氨基-1-丙酰氧基嘧啶与10毫升水及3毫升哌啶一起煮沸30分钟，然后加入10毫升1N氢氧化钠水溶液和5毫升水。溶液再回流30分钟，然后冷却。放置1小时后，滤出沉淀的晶体，并用水洗，得到1.36克(83%)产量的目的化合物。
实施例116-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的制备于一500毫升圆底烧瓶装上搅拌器和温度计，使40.8克(0.1摩尔)粗的6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-均三甲苯磺酰氧基嘧啶在搅拌和用冰冷却下与380毫升(327克，3.84摩尔)哌啶在其中反应。将反应混合物温热至室温后，继续搅拌，直到以薄层色谱检查时起始原料消失为止。此过程约需进行24小时。然后在60℃的恒温浴上减压蒸去哌啶，再将250毫升水加入残留物中。冷却后，滤出沉淀的产品，在过滤器上水洗和干燥。从留在过滤器上的固体滤饼中，用少量甲苯洗出磺酰胺副产物。
将甲苯溶液蒸发至干后，得到3.9克(产率14.5%)N-(均三甲苯磺酰基)哌啶;留在过滤器上的物质是目的化合物，其量为13克。
将母液进一步处理加入38毫升10%氢氧化钠水溶液后，于减压下蒸发至油状稠度，由此可以去掉残留的哌啶。加入100毫升水后，用10%盐酸溶液将溶液的pH值调至7。长时间冷却后，滤出沉淀并水洗，得到另外5.3克目的化合物。
用上述方法得到总产量为17.9克(85.5%)的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶，熔点240-260℃(分解)。
此产品的色谱和光谱特征同按照上面实施例所述制得的那些化合物一致。


制备式(I)的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的新方法，包括使通式(II)的嘧啶衍生物与哌啶反应并在分离后(或不分离)水解所得通式(III)的4-哌啶子基衍生物。式(II)、(III)中R为氢或-C(＝O)R基，R为羟基或-C(＝O)R基，这里R为C