专利名称：2，3-二氢-1h-茚化合物及其治疗癌症的用途的制作方法凋亡抑制蛋白(IAP)最初在杆状病毒中鉴定，凋亡抑制蛋白在杆状病毒中通过防止受感染细胞经历凋亡而在复制中发挥作用。随后，已在昆虫、线虫和脊椎动物中发现多种 IAP，其中一些IAP成员在发育中发挥重要作用，而其它成员牵涉细胞周期控制。已在细胞 IAP中鉴定出杆状病毒IAP蛋白中存在的两种基序。杆状病毒IAP重复(BIR)结构域的长度为约70-80个氨基酸并且含有Zn-结合基序。BIR结构域的存在使蛋白被定义为IAP家族的一个成员。BIR结构域促进IAP功能中牵涉的蛋白-蛋白相互作用。杆状病毒IAP和一些细胞IAP中发现的另一种基序是真正感兴趣的新基因(RING)指(finger)(在其它蛋白中发现的一类Zn-指(Zn-finger))，其在IAP中具有E3-遍在蛋白连接酶活性。人基因组含有八种 IAP :cIAPl、cIAP2、XIAP, Ts-IAP, Livin、生存蛋白、NAIP 和 ApolIon 或 Bruce。 (Hunter,Α· Μ· ,E. C. LaCasse禾口 R. G.Korneluk,2007,The inhibitors of apoptosis(IAPs) as cancer targets, Apoptosis, 12 :1543-1568)。XIAP具有三种BIR结构域(BIR1、2和3)和RING指。其通过其与促凋亡蛋白酶的半胱天冬酶家族的数种成员的活性形式结合的能力而可直接抑制凋亡。XIAP BIR3结构域与活化的半胱天冬酶_9的N-末端结合，防止半胱天冬酶_9 二聚体形成，这对于活性是必需的。半胱天冬酶_3和半胱天冬酶-7与BIRl和BIR2结构域之间的连接区结合，阻断半胱天冬酶活性位点(Riedl, S. J.和 Y Shi, 2004, Molecular Mechanisms of Caspase Regulation During Apoptosis, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. , 5 :897_907)。最初通过与2型肿瘤坏死因子_ α受体复合物[TNFR2]的相互作用来鉴定cIAPl 和 cIAP2(Rothe， M.等人，1995， The TNFR2-TRAF Signaling Complex Contains Two Novel Proteins Related to Baculoviral Inhibitor of Apoptosis Proteins, Cell, 83 :1243-1252)。cIAPl和cIAP2都含有三种BIR结构域(BIRU2和3)、RING指和半胱天冬酶募集结构域(CARD)。cIAPl通过其BIRl结构域与TNFR2复合物中的TRAF1/2结合 (Samuel, Τ. ，K. Welsh, Τ. Lober, S. H. Togo, J. Μ· Zapata 禾口 J. C. Reed，2006，Distinct BIR Domains of cIAPl Mediate Binding to and Ubiquitination of Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2 and Second Mitochondrial Activator of Caspases, J. Biol. Chem. 281 1080-1090)。在活化的 TNFR 复合物中，通过 cIAPl 和 cIAP2 的 RING 结构域进行的RIPKl的遍在蛋白化是活化TNFR下游TAKl信号传导的关键步骤，并导致半胱天冬酶_8抑制剂FLIP的促存活、典范NF-kappaB途径和合成的活化(Varfolomeev Ε.等人，2008c_IAPl and c_IAP2 are Critical Mediators of Tumor Necrosis Factor α (TNFα)-induced NF-kappaB Activation, J. Biol. Chem. ，283 :24295_24299)。 cIAPl也用于负调节通过遍在蛋白化进行的非-典范NF-kappaB途径和随后NIK的蛋白酶体降解。像XIAP —样，cIAPl和cIAP2可与半胱天冬酶体外结合，然而，cIAPl和cIAP2 与半胱天冬酶结合的亲和性看上去不是生理学相关的(Eckelman，B. P.和G. S. Salvesen, 2006, The Human Anti—apoptotic Proteins cIAPl and cIAP2Bind but Do Not Inhibit Caspases, J. Biol. Chem. 281 :3254_3260)。XIAP、cIAPl和cIAP2的BIR2和BIR3结构域连同Livin的单一 BIR结构域的细胞拮抗剂称为半胱天冬酶的第二线粒体活化剂(SMAC)。在细胞质中合成SMAC，然后将其运输到线粒体中，在线粒体中所述SMAC的N-末端55个氨基酸与所述蛋白的剩余部分断裂开。 一经丧失线粒体完整性(一经DNA受损或用导致凋亡的药剂处理就会发生)，线粒体SMAC 就进入细胞质，在细胞质中，线粒体SMAC与XIAP、cIAPl, cIAP2和Livin结合。通过N-末端的4个氨基酸(AVPI)与cIAPl、cIAP2、XIAP的BIR2和/或3结构域及ML-IAP的单一 BIR结构域的结合而促进了 SMAC与这些IAP的结合(Hunter等人)。SMAC与XIAP的结合防止XIAP抑制半胱天冬酶_3、半胱天冬酶半胱天冬酶_7和半胱天冬酶_9，并因此是促凋亡的。SMAC与cIAPl和cIAP2的结合导致cIAPl和cIAP2 的自动遍在蛋白化和蛋白体介导的降解。cIAPl和cIAP2的丧失抑制TNFR下游通过典范 NF-kappaB途径进行的信号传导。在其中出现TNF-α与TNFR的活性复合物的细胞中，其也通过在TRAD、RIPKl和前半胱天冬酶_8之间形成复合物而导致半胱天冬酶_8活化。由于典范NF-kappaB途径失活而导致的活性半胱天冬酶_8的形成和FLIP的缺失导致这些肿瘤细胞的凋亡。结构研究已表明，XIAP BIR3结构域与SMAC的N-末端的4个氨基酸(即， Ala-Val-Pro-Ile(AVPI))结合。生物化学研究已表明，AVPI和相关肽也与cIAPl、cIAP2和 Livin BIR结构域结合。已制备了可通透细胞的AVPI小分子模拟物(SMAC模拟物)，其与 XIAP, ML-IAP, cIAPl和cIAP2结合。然而，对靶向一种或更多种IAP的新颖化合物仍存在需要，所述新颖化合物利用凋亡连锁途径(apoptosis-linked pathway) 0发明概述本文提供的是式I化合物本文提供2，3-二氢-1H-茚化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物。所描述的化合物抑制IAP蛋白并可用于治疗各种癌症。