6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物制作方法

A.J.M.巴博萨, B.麦吉本, C.A.米勒, J.A.科瓦尔斯基, J.C.霍兰, M.D.劳洛尔, R.M.勒米厄, S.R.布鲁内特

2012年5月9日

2010年5月26日

2009年6月2日

贝林格尔.英格海姆国际有限公司

A61K31/501GK102448960SQ201080023132

二氢 H 咪唑

1.式I化合物，或其药学上可接受的盐2.如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 选自-CN、-OCF3、-Br、-Cl 或-CF3 ； R2 为-Cl 或-CF3 ； R3为-F或H ； X为基团其中 R4选自(A) C1^2烷基，其任选地被-OH取代； ⑶(I-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基；禾口 (C) (1-甲基-IH-咪唑-4-基)甲基； R5为H或-CH3 ；或R4和R5与其所结合的碳一起形成具有3个原子的饱和烃环； Y为基团3.如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 选自-CN、-OCF3、-Br、-Cl 或-CF3 ； R2 为-Cl 或-CF3 ； R3 为-F 或-H ； X为基团4.如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 选自-CN、-OCF3 或-Br ； R2 为-Cl 或-CF3 ； R3为-F或H ； X为基团5.如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 选自-CN 和-OCF3 ； R2 为-Cl ； R3 为-F ； X为基团其中R4 为-CH3 或-CH (OH) CH3 ； R5为H ；或R4和R5与其所结合的碳一起形成具有3个原子的饱和烃环； Y为基团其中R6 为-CH3 ；6.化合物，其选自下表1中的化合物 表17.如权利要求6的化合物，其选自化合物1、2、4-8、10-16、18、20、21、23、27、28、30-35、 37-47、49-52、54、56、58、60-62、64-66、68-70、72、75、78、87-90、93、96、100、101、103-106、 108-112、115-121、123、125、127、129、131-136、138、141-143、145、146 和 149-160 或其药学上可接受的盐8.药物组合物，其包括如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或佐剂9.如权利要求1的化合物，其用作药物10.如权利要求1的化合物，其用作用于治疗炎症或炎性病症的药物11.如权利要求1的化合物，其用作用于治疗以下疾病的药物成人呼吸窘迫综合征、 休克、氧中毒、继发于败血病的多器官损伤综合征、继发于创伤的多器官损伤综合征、因心肺分流术产生的组织再灌注损伤、心肌梗塞、急性肾小球肾炎、脉管炎、反应性关节炎、具有急性炎性组份的皮肤病、中风、热损伤、血液透析、白细胞去除术、坏死性小肠结肠炎或粒细胞输注相关的综合征、牛皮癣、器官/组织移植排斥、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病、 雷诺氏综合征、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、葡萄膜炎、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮或哮喘

本发明总体涉及6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑_3_羧酸酰胺的一系列新的衍生物、这些化合物的合成、其在治疗炎性疾病中的用途以及包括这些化合物的药物组合物2.现有技术过去十年的研究已帮助阐述了参与体内细胞间相互作用的分子事件，尤其那些涉及免疫系统中细胞的运动及活化的事件(通常参见von Andrian UH等人，N Engl J Med 2000 ；343 (14) 1020-1034)细胞表面蛋白、尤其细胞间粘附分子(“ICAM”)和“白细胞整合素(Leukointegrin) ”(包含 LFA-UMAC-I 和 pl50，95)(在 WHO 命名法中分别称为 CD18/ ⑶11a、⑶18/⑶lib和⑶18/⑶lie)已相应地成为医药研究及研发的目标，医药研究及研发的目标在于干预白细胞至损伤位置的外渗(extravasation)过程和白细胞至不同靶点的运动过程例如，目前已公认，在白细胞外渗(其为炎性应答的必备组成部分)之前，组成性表达于白细胞上的整合素得以活化，且随后整合素(例如，LFA-1)与一种或几种不同细胞间粘附分子(ICAM)(指定为ICAM-l、ICAM-2或ICAM-3，表达于血管内皮细胞表面及其它白细胞上)发生紧密的配体/受体相互作用ICAM与白细胞整合素的相互作用为免疫系统的正常功能中的重要步骤例如抗原递呈、T细胞介导的细胞毒性及白细胞外渗等免疫过程皆需要通过ICAM与白细胞整合素相互作用来介导细胞粘附通常参见Kishimoto，Τ. K.； Rothlein ；R. R. Adv. Pharmacol. 1994,25,117-138 R Diamond, Μ. ；Springer, Τ.Current Biology,1994，4，506-532本领域已鉴定缺乏白细胞整合素的适当表现的个体群，其被称为“白细胞粘附缺 Pg I (Leukocyte Adhesion Deficiency I)，，白勺^ (Anderson, D. C 等)κ, Fed. Proc. 1985, 44，2671-2677 及 Anderson，D. C 等人，J. Infect. Dis. 1985，152，668-689)这些个体不能产生正常炎性和/或免疫应答，这是由于其细胞不能粘附至细胞基底这些数据显示，在淋巴细胞因缺乏CD18家族的功能粘附分子而不能以正常方式粘附时，免疫反应将有所减轻 鉴于缺乏⑶18的LAD患者不能产生炎性应答，认为⑶18/⑶11/ICAM相互作用的拮抗作用还将抑制炎性应答LFA-I在免疫细胞运输及活化中的作用已经通过使用LFA-I缺失的小鼠及阻断抗LFA-I抗体的研究充分确认及证实在体外，LFA-I缺失的淋巴细胞特征在于凝集及增殖缺陷在延迟型超敏反应(DTH)中观察到体内并行缺陷在器官移植的动物模型中，抗LFA-I抗体已经显示了一定功效总之，这些研究证实了 LFA-I在引发和/或传播炎性应答中的作用(Giblin, P. A.等人，Curr. Pharm. Design，2006，12 2771-2795)已经证实，ICAM与白细胞整合素相互作用的拮抗作用可通过针对任一组份的试剂来实现具体地，通过针对CAM(例如ICAM-1)或白细胞整合素(例如LFA-1)中任一者或二者的抗体来阻断这些分子可有效抑制炎性应答通过针对ICAM或白细胞整合素的抗体抑制的炎症及免疫应答的体外模型包括抗原或促细胞分裂剂诱导的淋巴细胞增殖、淋巴细胞的同型聚集、T细胞介导的细胞溶解及抗原特异性诱导的耐受体外研究的关联性由使用针对ICAM-I或LFA-I的抗体的体内研究证实在诸多移植模型(包含心脏、肠、胰岛及角膜)中，在利用抗LFA-I单独或与抗ICAM-I组合治疗后观察到移植物存活时间延长(参见例如 Nakakura EK 等人，Transplantation 1993 ；55 (2) 412-417)抗 LFA-1 抗体还在多发性硬化、狼疮及炎性关节炎的动物模型中显示益处(参见例如KcAayashi Y等 X, Cell Immunol 1995 ； 164(2) 295-305)将要临床测试的第一个LFA-I靶向治疗剂为抗LFA-I抗体奥度莫单抗(odulimomab)在骨髓移植临床试验(Stoppa AM等人，Transpl Intl991 ；4(1) 3-7)及肾移植临床试验(Hourmant M等人，Transplantation 1994 ；58 (3) 377-380)中显示一定功效人化的抗LFA-I抗体Raptiva (抗CDlla, hull24，依法珠单抗(efalizumab))(市售用于治疗牛皮癣)已经提供了关于LFA-I作用的概念的临床证据 (Leonardi CL 等人，J Am Acad Dermatol 2005 ；52(3Pt 1) 425-433)因此，现有技术已经证实，拮抗ICAM与白细胞整合素结合的大蛋白分子对于减轻炎性及免疫应答具有治疗潜力，这些炎性及免疫应答通常与许多自身免疫或炎性疾病的发病机理有关然而，这些蛋白作为治疗剂具有明显缺陷，包括不能口服递送及具有限制这些分子用于慢性给药的潜在免疫反应性另外，基于蛋白的治疗剂的制备通常比较昂贵因此，对于直接且选择性拮抗ICAM与白细胞整合素结合的与大蛋白分子具有相似能力的小分子将构成优选的治疗剂文献中已经阐述了若干可影响ICAM与白细胞整合素相互作用的小分子例如， 美国专禾Ij 6，355，664(及相应的 WO 98/39303)、6，710，664,6, 977，267,7, 199，125 及 WO 2006065908公开了一类具有乙内酰脲核心的小分子，其为LFA-I与ICAM-I相互作用的抑制剂美国专利6，492，408(及相应的WO 01/07440 Al)、美国专利6，844，360、美国专利 6，852，748、美国专利7，517，897及美国专利申请公布2006/0229287均公开了具有此相同活性但具有6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑核心的化合物，且J-P胁，等人，J.Med Chem. 2004 ；47 (22) 5356-5366公开了具有IH-咪唑并-[1，2_a]咪唑_2_酮核心的抑制剂 此外，美国专利6，673，825及6，974，815及美国专利申请公布2006/005M34公开了分别具有尿唑、六氢苯并咪唑及吡咯嗪(pyrrolizine)核心的小分子，其为LFA-I与ICAM-I相互作用的抑制剂发明概述本发明包括6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑_3_羧酸酰胺的新类型衍生物及其制备方法这些化合物可用于治疗炎性病症，这是由于其对ICAM与白细胞整合素的相互作用显示了良好的抑制作用还期望其可具有优于已知LFA-I拮抗剂的改良代谢特征，同时在全血环境中维持良好的LFA-I拮抗功能因此，本发明还包括这些化合物在治疗炎性病症中的用途及包括这些化合物作为活性成份的药物组合物发明详述除非另外说明，否则在此说明书中所用的所有术语均应理解为其本领域已知的普通含义例如，“Ci_4烷基”为含有1-4个碳的饱和脂肪烃单价基团，例如甲基、乙基、正丙基、 1-甲基乙基(异丙基)、正丁基或叔丁基当结构上可能时且除非另外说明，所有烷基均应理解为具支链或不具支链的其它更具体定义如下术语“C3_6环烷基”是指在环状环中含有3-6个碳的环状饱和烃单价基团，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的非芳香4-8元(但优选为5或6元)单环或非芳香8-11元双环杂环基团，其可为饱和或不饱和环各杂环均由碳原子及一个或多个、优选1至4个选自氮、氧及硫的杂原子组成杂环可通过任一环原子连接，使得形成稳定结构除非另外说明，否则杂环包括(但不限于)例如吡咯烷基、吡咯烷酮基、 吡咯啉基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3_ 二氧杂环戊酮(dioxolanone)、1，3- 二氧杂环己酮(dioXanone)、l，4-二氧杂环己烷基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、硫杂环己烷 (pentamethylene sulfide)、5_ 氧代 _4，5- 二S异H恶唑 _3_ 基、环戊亚砜(pentamethylene sulfoxide)、环戊讽(pentamethylene sulfone)、硫杂环戊烧(tetramethylene sulfide)、 环丁亚砜(tetramethylene sulfoxide)及环丁砜(tetramethylene sulfone)术语“芳基”是指含有6至10个碳环原子的芳香烃环(例如，C6_1(l芳基)术语芳基包括单环及其中至少一个环为芳香环的双环芳基的非限制性实例包括苯基、茚满基、茚基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、苯并环庚基及苯并环庚烯基术语“杂芳基”应理解为是指含有1-4个例如N、0及S的杂原子的芳香5-8元单环或8-11元双环除非另外说明，否则这些杂芳基包含噻吩基、呋喃基、异卩恶唑基J恶唑基、 噻唑基、噻二唑基J恶二唑基、3-羟基-IH-吡唑-5-基、5-氧代-4，5- 二氢-1，2，4-卩恶二唑-3-基、5-氧代-4，5- 二氢-1，2，4-噻二唑-3-基、3-羟基异Pg唑-5-基、四唑基、吡唑基、批咯基、咪唑基、批啶基、嘧啶基、批嗪基、哒嗪基、批喃基、喹喔啉基、Π引哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、喷唑基、三唑基、 吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基(tubercidinyl) J恶唑并W，5_b]吡啶基及咪唑并W，5_b]吡啶基杂芳基环中的任一氮杂原子可为被氧化的氮原子，例如，形成季铵化氮原子本说明书中所用的术语“卤素”应理解为是指溴、氯、氟或碘，优选为氟或氯如本领域技术人员所了解，本发明化合物仅为那些预期“化学上稳定”的化合物 例如，具有“悬挂化合价(dangling valency) ”或“碳负离子”的化合物并非本文所公开的本发明方法所预期的化合物通常，意欲使用所示化学结构或化合物的所有互变异构体及同分异构体形式及其混合物，例如，单独的几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或任一上述物质的混合物，除非在化合物名称或结构中明确指定具体立体化学或同分异构体形式本发明含有一个或多个不对称碳原子的任一化合物均可以以下形式出现外消旋体或外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及单独的非对映异构体、或任一上述物质的混合物这些化合物的所有这些同分异构体形式均明确包含于本发明中各立体异构性碳均可以以R或S构型、或各构型的组合一些式(I)化合物可以以一种以上的互变异构体形式存在本发明包括使用所有这些互变异构体的方法详细地，本发明化合物及其盐包含不对称碳原子且可因此以以单一立体异构体、外消旋体、及对映异构体与非对映异构体的混合物的形式存在通常，这些化合物可以以外消旋混合物形式制得然而，需要时可使用本领域已知的方法，制备或分离这些化合物的纯立体异构体形式(即，以单独的对映异构体或非对映异构体的形式)或富含立体异构体的混合物形式例如，可通过以下方式来制备化合物的单独立体异构体从含有所需手性中心的光学活性起始原料进行合成，或制备对映异构体产物的混合物，然后分离或拆分，例如转化成非对映异构体的混合物然后分离或重结晶、色谱技术、使用手性拆分剂、或直接在手性色谱柱上分离对映异构体具有特定立体化学的起始化合物可市售获得，或通过下文所述的方法制得并通过本领域已知的技术进行拆分通过以下许多方法中的一种或多种来制备纯对映异构体或具有期望对映异构体过量或对映异构体纯度的混合物(a)分离或拆分对映异构体、或(b)本领域技术人员所已知的对映选择性合成、或其组合这些拆分方法通常依赖于手性识别且包含例如使用手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体络合、使用手性辅助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶及非酶动力学拆分、或自发对映选择性结晶这些方法通常公开在Chiral Separation Techniques A Practical Approach (第 2 版)，G.Subramanian(编辑)， ffiley-VCH,2000 ；Τ. Ε. Beesley R R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999 ；禾口 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000另外，存在同样已知的方法来量化对映异构体过量或纯度(例如，GC、HPLC、CE或NMR) 及指定绝对构型及构象(例如，⑶0RD、X射线晶体学或M )本发明化合物意欲包括如本文所述的式(I)化合物、以及其药学上可接受的盐 术语“盐”是指母体化合物的离子形式、或母体化合物与适宜酸或碱发生反应而制得母体化合物的酸性盐或碱性盐的产物本发明化合物的盐可从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常用化学方法来合成通常，这些盐可通过以下方式制得将母体化合物的游离碱或酸与化学计量的或过量的期望成盐的无机或有机酸或碱在适宜溶剂或各种溶剂组合中反应术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于接触人类及较低等动物组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应及类似反应、与合理益处/风险比匹配、通常可溶于或分散于水或油中、且有效用于其预期用途的本发明化合物的盐该术语包含药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的碱加成盐由于本发明化合物为以游离碱及盐两种形式使用，故实际上，使用盐形式相当于使用碱形式适宜盐的列表参见例如S. M. Birge等人，J. Pharm. Sci.，1977,66,H 1-19页，其全部内容以引用方式并入本文中适于制备盐的酸实例包含盐酸、氢溴酸、碳酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、 甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸其它酸(例如草酸)尽管本身并非药学上可接受，但还可用于制备在本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的获得中用作中间体的盐得自适宜碱的盐包含碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵及N-(cv4烷基)4+ 盐在一个实施方式中，提供式I的化合物