专利名称：8－苯基－6,9－二氢－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮衍生物的制作方法：本发明涉及新的治疗上有用的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物、其制备方法以及含有其的药用组合物。EP 0 417 790涉及下式的均-三唑并[3，4-i]嘌呤化合物 其中Y＝Z代表 其中R4代表氢、烷基、任选被1或2个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的芳族杂环基或者取代或非取代的芳基；X2代表氧、硫或NH；R1和R2各自独立代表氢、烷基、环烷基、芳烷基或取代或非取代的芳基；R3代表烷基、环烷基、芳烷基或者取代或非取代的芳基；X1代表氧或硫；?代表单键或双键，取代或非取代的芳基是指任选被1或2个独立选自C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、硝基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6链烷酰基氨基、芳酰基胺、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6链烷酰基和芳酰基的取代基取代的芳基；该化合物具有支气管扩张活性、利尿活性、肾保护活性和/或抗遗忘症活性。本发明发现某些8-(二取代)苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物是有效的和选择性的环鸟苷3’，5’-一磷酸特异性磷酸二酯酶(cGMP特异性PDE)的抑制剂，尤其是磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制剂，并具有治疗心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、中风、哮喘、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、青光眼以及过敏性大肠综合征。因此，本发明提供式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物及其药学上可接受的盐 其中R1、R2和R3各自独立代表氢；烷基，它是非取代或被羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基取代；或者下式基团-(CH2)n-R6其中n是0-4的整数，R6代表环烷基；苯基，它可以是非取代或被一或更多个卤原子或烷基、羟基、亚烷基二氧基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基取代；或者含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环，该环可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、苯基、烷氧基羰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或羟基羰基取代，或者被一或更多个烷基取代，该烷基本身可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、烷氧基、羟基烷氧基、苯基、烷氧基羰基、氨基、一或二烷基氨基或羟基羰基取代；R4和R5二者与其连接的氮原子一起形成含有共1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环，该环可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、氧代烷基、氨基甲酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、三氟乙酰基、氨基、一或二烷基氨基或亚烷基取代，或者被一或更多个烷基、链烯基或链炔基取代，该烷基、链烯基或链炔基本身可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、烷氧基、羟基烷氧基、氨基或者一或二烷基氨基取代，或者R4和R5独立代表氢、脒基或者可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷基氨基取代的烷基、链烯基或链炔基，或者R4代表氢或烷基，R5代表下式基团-(CH2)n-R7其中n是0-4的整数，R7代表环烷基，它可以是非取代或被一或更多个卤原子或烷基、羟基、亚烷基二氧基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷基酰氨基、硝基、氰基或三氟甲基取代；苯基，它可以是非取代或被一或更多个卤原子或烷基、羟基、亚烷基二氧基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基取代；或者含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环，该环可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、烷氧基、苯基、烷氧基羰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或羟基羰基取代，或者被一或更多个烷基取代，该烷基可以是非取代或被一或更多个卤原子或羟基、烷氧基、羟基烷氧基、苯基、烷氧基羰基、氨基、一或二烷基氨基或羟基羰基取代。烷基和烷基部分，例如存在于涉及R1-R7基团提到的烷氧基、羟基烷氧基、烷基氨基甲酰基、一或二烷基氨基、烷硫基、亚烷基二氧基、烷基酰氨基和烷氧基羰基中的烷基，通常是指含有1-6个，尤其1-4个碳原子的“低级烷基”，为支或直链烃。优选的烷基以及相关的烷基部分，包括甲基、乙基、丙基(尤其是正丙基)和丁基(尤其是正丁基)。涉及式(I)提到的链烯基和链炔基优选具有2-6个碳原子，最优选2-4个碳原子。当指出烷基、链烯基或链炔基、环结构或部分被一或更多个取代基取代时，优选指1-3个取代基，更优选1或2个取代基。涉及R6和R7提到的环烷基优选是C3-10环烷基，更优选是C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在其中环烷基被取代的本发明化合物中，优选的取代基包括乙酰氨基和一和二烷基氨基，最优选一或二乙基氨基。取代基可位于该环烷基环的任何可取代的位置上。环烷基环优选在1-位上被取代。涉及R4-R7提到的卤原子优选是氯或氟原子。对于本发明化合物而言，其中R1、R2或R3代表下式基团-(CH2)nR6n可代表0、1、2、3或4，优选0、1或2。
对于其中R6代表3-7元杂环的本发明化合物而言，R6可为不饱和或饱和，并可代表如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻吩基，这些基团可按以上说明被取代或非取代。在本发明优选的化合物中，其中R1、R2或R3代表下式基团-(CH2)nR6并且R6代表3-7元杂环，R6是吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、三唑基或四唑基。
在本发明优选的化合物中，R1代表氢；C1-C4烷基或者下式基团-(CH2)nR6其中n是0、1或2，R6代表苯基、吡啶基或吗啉基。最优选R1代表氢或甲基、乙基、丙基、吡啶基、吡啶基甲基、苄基或N-吗啉基甲基。
在本发明优选的化合物中，R2代表C1-C5烷基，尤其是C1-C4烷基；取代的C1-C5烷基；C3-C10环烷基或者下式基团-(CH2)nR6其中n是0、1或2，R6代表未取代或取代的苯基或吡啶基。最优选R2代表乙基、丙基、正丁基、异丁基、正戊基、甲氧基乙基、取代的或非取代的苄基或3-吡啶基甲基。
在本发明优选的化合物中，R3代表C1-C4烷基；C3-C10环烷基或者下式基团-(CH2)nR6其中n是0、1或2，R6代表未取代或取代的苯基或吡啶基。最优选R3代表乙基、丙基或正丁基。
对于本发明化合物而言，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成含有总共1-4个杂原子的3-7元环，该环可为饱和或不饱和环，并优先选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、哌嗪基、[1，4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，该基团可按以上说明为非取代或取代。需清楚地是，当取代基为亚烷基时，它可与杂环上任意两个彼此相邻或不相邻的可取代位置相连。当可取代的位置彼此不相邻时，该亚烷基形成桥基。该亚烷基优选具有1-5个碳原子。
在优选的本发明化合物中，由R4、R5和与其连接的氮原子形成的环可为取代或非取代的哌啶基、哌嗪基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、吗啉基、吡唑基、氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基或六氢吡咯并[2，1-a]吡嗪基。优选的取代基是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、氨基甲酰基、氨基、二C1-C4烷基氨基、(2-羟基乙基)甲氨基、羟基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氟乙基、甲酰基和羟基烷基、烷氧基烷基和羟基烷氧基烷基，其中烷基部分含有1-4个碳原子。最优选R4和R5与其连接的氮原子一起代表4-羟基哌啶基、4-氨基甲酰基哌啶基、3-氨基甲酰基哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪基、吗啉基、氨基吡唑基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-甲基二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、3(S)-甲基哌嗪基、3(R)-甲基哌嗪基、(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基、(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪基、(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪基、3-二甲氨基氮杂环丁烷基、3-二甲氨基甲基氮杂环丁烷基、4-烯丙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基，(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪基、4-(2-羟基乙基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、4-(2-羟基-1-甲基乙基)哌嗪基、4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪基、4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪基、4-(3-羟基丙基)哌嗪基、4-(异丙基)哌嗪基、4-(2-乙氧基乙基)哌嗪基、4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-(2-羟基乙基)甲氨基氮杂环丁烷基或者4-(2-羟基乙基)哌啶基。
对于本发明化合物而言，其中R4和R5独立代表氢、脒基或者非取代或被一或更多个羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷基氨基取代的烷基、链烯基或链炔基，R4和R5优选是氢或非取代或被羟基或二甲氨基取代的C1-C4烷基、丙炔基或脒基，最优选R4和R5独立代表氢或者甲基、乙基、丙基、羟基乙基、二甲氨基乙基、丙炔基、二甲氨基丙基或脒基。
对于本发明的化合物而言，其中R4是氢或烷基，R5代表下式基团
-(CH2)nR7n可代表0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。
对于其中R7代表3-7元杂环的本发明化合物而言，R6可为不饱和或饱和，并可代表如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻吩基，这些基团可被取代或非取代。R7可另外代表如上定义的未取代或取代的环烷基或苯基。
在优选的本发明化合物中，R4是氢或C1-C4烷基，R5代表下式基团-(CH2)nR7n是0、1、2或3，R7是吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、1-乙基氨基环己-1-基、1-二乙氨基环己-1-基、1-乙基氨基环庚-1-基、1-二乙氨基环庚-1-基、3，4-二甲氧基苯基、1-甲基-4-苯基哌啶-4-基、咪唑基、1-甲基哌啶4-基、四氢呋喃基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基、1-乙酰氨基环庚-1-基、1-甲基-3-氮杂环丁烷基或4-甲基哌嗪-1-基。最优选其中R4代表氢或者甲基或乙基，R5代表吡啶基、1-吗啉基乙基、1-哌啶基乙基、1-吗啉基丙基、1-吡咯烷基乙基、1-乙氨基环己基甲基、1-乙氨基环庚基甲基、1-二乙氨基环己基甲基、1-二乙氨基环庚基甲基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-4-苯基哌啶-4-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3-基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、1-甲基哌啶-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基甲基、1-乙酰氨基环庚-1-基甲基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基或4-甲基哌嗪-1-基的化合物。
特别重要的化合物为6-乙基-8-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-[2-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6-乙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，6-丁基-8-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基苯磺酰胺，8-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-[5-(3-二甲氨基甲基氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-[5-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，N-(3-二甲氨基-2，2-二甲基丙基)-3-(氧代丙基(oxopropyl)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰胺，8-{5-[4-(2-羟基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，8-{5-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮，6-丁基-8-{5-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮。
本发明的另一方面，通式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮可通过使式(II)的对应肼基嘌呤衍生物 (其中R2、R3、R4和R5定义同上)与通式(III)的对应羧酸R1-CO2H(III)(其中R1定义同上)或其活性衍生物反应制备。羧酸(III)的活性衍生物的优选实例是酰卤、原酸酯或酸酐。可在溶剂，优选极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮或四氢呋喃中，在有机碱，优选胺碱，如三乙胺存在下，在15℃至溶剂沸点的温度下，进行该反应。该反应还可在无溶剂存在下进行，在此种情况下，可使用过量的羧酸(III)或羧酸(III)的活性衍生物，将混合物在40℃至其沸点温度下加热。然后通过本领域已知的常用的方法，分离所得到的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物。
通式(II)的肼基嘌呤可通过在80-150℃下，使通式(IV)的6-硫代嘌呤 (其中R2、R3、R4和R5定义同上)与水合肼反应制备。
通式(IV)的6-硫代嘌呤可通过通式(V)的8-苯基黄嘌呤 (其中R2、R3、R4和R5定义同上)与五硫化二磷或Lawesson氏试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物)反应制备。该反应优选在溶剂，如苯、甲苯、二氧六环或吡啶中，在40℃至溶剂沸点的温度下进行。
通式(V)的8-苯基黄嘌呤，可由通式(VI)的对应化合物 (其中R2和R3定义同上)，通过与氯磺酸(优选过量)反应制备，优选在氮气氛下，在-51C至101C温度下进行，其中溶剂是同一氯磺酸。以此种方式可得到式(VII)磺酰氯 其中R2和R3定义同上，它再与对应的胺(VIII)反应 其中R4和R5定义同上，生成通式(VI)的8-苯基黄嘌呤衍生物。该反应在有机溶剂，优选极性非质子有机溶剂，如二氧六环、二氯甲烷或四氢呋喃中，在10℃至溶剂的沸点温度下，在有机碱，优选胺碱如三乙胺存在下进行。
通式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物还可根据本发明另一特征，由对应的式(IX)的苯基黄嘌呤 (其中R1、R2和R3定义同上)，通过与氯磺酸(优选过量)反应制备，优选在氮气氛下，在-5℃至10℃温度下进行，其中溶剂是同一氯磺酸。以此种方式，得到式(X)磺酰氯 (其中R1、R2和R3定义同上)，它再与对应的胺(VIII)反应 其中R4和R5定义同上，生成通式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物。该反应在有机溶剂，优选极性非质子有机溶剂，如二氧六环、二氯甲烷或四氢呋喃中，在10-40℃温度下，在有机碱，优选胺碱如三乙胺存在下进行。然后通过本领域已知的常用的方法，分离所得到的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物。
式(IX)中间体化合物可通过对应的式(XI)肼基嘌呤衍生物 (其中R2和R3定义同上)与对应的通式(III)羧酸R1-CO2H(III)(其中R1定义同上)或者其活性衍生物反应制备。羧酸(III)的活性衍生物优选是酰卤、原酸酯或酸酐。可在溶剂，优选极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮或四氢呋喃中，在有机碱，优选胺碱，如三乙胺存在下，在15-40℃温度下，进行该反应。该反应还可在无溶剂存在下进行，在此种情况下，可使用过量的羧酸(III)或羧酸(III)的活性衍生物，将混合物在40℃至其沸点的温度下加热。
通式(XI)的肼基嘌呤可通过在80-150℃温度下，使通式(XII)的6-硫代嘌呤 (其中R2和R3定义同上)与水合肼反应制备。
通式(XII)的6-硫代嘌呤可通过使通式(VI)的8-苯基黄嘌呤 (其中R2和R3定义同上)与五硫化二磷或Lawesson氏试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物)反应制备。该反应优选在溶剂，如苯、甲苯、二氧六环或吡啶中，在40℃至溶剂沸点温度下进行。
通式(VI)的8-苯基黄嘌呤，可根据本身已知的方法，如H.W.Hamilton等，J.Med.Chem.1985，28，1071-1079和其中引用的文献，通过对应的5，6-二氨基尿嘧啶和对应的水杨酸衍生物反应制备。
可根据本身已知的方法，将式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物转化为药学上可接受的盐，优选通过用有机或无机酸，如富马酸、酒石酸、琥珀酸或盐酸处理得到的酸加成盐。还可通过与碱金属的氢氧化物或有机碱如氢氧化钠或氢氧化钾反应，将其中存在酸性基团的式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物转化为药理学上可接受的盐。采用本身已知的方法，可将所形成的酸或碱加成盐与适当的药学上可接受的相反离子互换。
采用Mono-Q柱，通过离子交换色谱，可从人体血小板溶解产物中分离出环GMP特异性磷酸二酯酶(PDE5)。采用0.25mM[3H]-环GMP为底物，测定酶活性。酶的纯化和本发明化合物PDE 5抑制活性的评估基本上根据Gristwood等，Br.J.Pharmacol.1992，105，985-991中说明的方法进行。结果见表1。
表1
从表1中可见式(I)化合物是环GMP特异性磷酸二酯酶(PDE 5)的有效抑制剂。优选的本发明的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物具有小于30nM的抑制PDE5的IC50值(根据以上所述测定)，优选小于20nM，更优选小于15nM。本发明的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物可用于治疗稳定、不稳定或变异型心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管能力降低的症状、外周血管疾病、血管疾病(如Raynaud氏病)、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍和以肠运动紊乱为特征的疾病，如过敏性大肠综合征。
因此，可将本发明的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物及其药学上可接受的盐以及含有该化合物和/或其盐的药用组合物用于治疗人体疾病的方法中，该方法包括给予需要此种治疗的患者有效量的本发明的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供药用组合物，该组合物包含作为活性组分的至少一种式(I)的8-苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮衍生物或其药学上可接受的盐以及与其结合的药学上可接受的赋形剂，如载体或稀释剂。依据制剂的性质以及在应用前是否进一步稀释，活性组分可占组合物重量的0.001％-99％，优选0.01-90％。优选将组合物制成适合于口服、局部、鼻腔、直肠、经皮或注射给药的形式。
用于与活性化合物或其盐混合以形成本发明组合物的药学上可接受的赋形剂本身是熟知的，所使用的实际赋形剂尤其依据给予该组合物的方法而定。
本发明组合物优选采用注射和口服给药。在此种情况下，口服给药的组合物可采用均含有本发明化合物的片剂、缓释片、舌下片、胶囊或液体制剂形式，如混合液、酏剂、糖浆剂或混悬剂；这些制剂可采用本领域熟知的方法制备。
可用于制备该组合物的稀释剂包括与该活性组分相容的那些液体和固体稀释剂，如果需要，还包括着色剂或矫味剂。片剂或胶囊剂一般可含有2-500mg的活性组分或其等量的盐。
适于口服应用的液体组合物可为溶液剂或混悬剂形式。溶液剂可以是结合如蔗糖以形成糖浆剂的活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液形式。混悬剂可包含不溶性的本发明活性化合物或其药学上可接受的盐，以及水、悬浮剂或矫味剂。
非肠道注射组合物可用可溶性盐制备，可将这些盐通过或不通过冷冻干燥，并溶于无热原水溶性介质或其它适当的非肠道注射流体中。
有效剂量一般为每日10-600mg活性组分的范围。日剂量可分为一次或更多次给予，优选每日1-4次。
本发明化合物以及所用中间体的合成可通过下列实施例(包括制备实施例(制备1-37))说明，这些实施例并不对本发明范围作任何限定。
1H核磁共振光谱采用Varian Gemini 300分光光度计记录。低分辨质谱(m/z)在采用ESI离子化的Micromass ZMD质谱仪测定。熔点用Perkin Elmer DSC-7仪测定。色谱分离用配备Symmetry C18(2.1×10mm，3.5μm)柱的Waters 2690系统完成。流动相为甲酸(0.4ml)、氨(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(A)以及甲酸(0.46mL)、氨(0.115mL)和水(1000mL)(B)开始20分钟内0-95％的B，然后4分钟95％B。两次进样之间的再平衡时间为5min。流速为0.4mL/min。进进量为5μL。在210nm处收集二极管阵列色谱图。制备实施例制备18-(2-乙氧基苯基)-6-乙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮a)将2-乙氧基苯甲酰氯(12.0g，65mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液滴加到搅拌的5，6-二氨基-1-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(10.4g，61mmol)和三乙胺(9.8mL，65mmol)的二甲基甲酰胺(250mL)溶液中。室温下，将得到的混合液搅拌20小时，然后减压蒸发。加入氢氧化钠水溶液(1N，98mL，98mmol)，将混合液加热回流6小时。将得到的溶液用1N盐酸酸化，收集沉淀，抽气干燥得到8-(2-乙氧基苯基)-3-乙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，为米黄色固体(7.0g，72％)。
b)将五硫化二磷(5.5g，12.4mmol)分次加入到搅拌的以上化合物(7.0g，23.3mmol)的吡啶(115mL)混悬液中，将得到的混合液回流下搅拌3小时，然后减压蒸发。将残留物用盐酸(2N，100mL)研磨，过滤收集沉淀，真空干燥得到8-(2-乙氧基苯基)-3-乙基-6-巯基-3，7-二氢嘌呤-2-酮(6.9g，95％)，为浅棕色固体。
c)将以上化合物(6.9g，21.8mmol)和肼一水合物(100mL)的搅拌的混合液加热至130 1C 3小时。将得到的混合液冷却，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，然后真空干燥得到8-(2-乙氧基苯基)-3-乙基-6-肼基-3，7-二氢嘌呤-2-酮(6.6g，97％)，为灰白色固体。
d)将以上化合物(6.6g，21.0mmol)和甲酸(110mL)的搅拌的混合液加热回流2小时。将得到的溶液真空浓缩，将残留物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到标题化合物(5.4g，79％)，为灰白色固体。
d(DMSO-d6)1.38(3H，t)，1.49(3H，t)，4.27(4H，m)，7.08(1H，t)，7.21(1H，d)，7.47(1H，t)，7.97(1H，d)，9.21(1H，s)。制备24-乙氧基-3-(6-乙基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)苯磺酰氯将制备1的标题化合物(5.4g，16.6mmol)分次加入由冰冷却的纯氯磺酸(16mL)中，在0 1C下，将得到的混合液搅拌30分钟，再在室温下搅拌过夜。将反应混合液小心地加入到搅拌的冰水中，过滤收集沉淀，减压干燥得到标题化合物(6.4g，91％)，为白色固体。
d(DMSO-d6)1.42(6H，m)，4.33(2H，q)，4.42(2H，q)，7.23(1H，d)，7.73(1H，d)，8.39(1H，s)，9.59(1H，s)。制备36-乙基-8-(2-丙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮和丙氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率51％)。
δ(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.51(t，3H)，2.05(m，2H)，4.22(t，2H)，4.44(q，2H)，7.05(d，1H)，7.12(t，1H)，7.42(t，1H)，8.40(d，1H)，8.95(s，1H)，11.40(bs，1H)。制备43-(6-乙基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备3的标题化合物制备，得到白色固体(74％)。
δ(DMSO-d6)0.95(t，3H)，1.39(t，3H)，1.82(m，2H)，4.33(m，4H)，7.22(d，1H)，7.75(d，1H)，8.28(s，1H)，9.55(s，1H)，14.4(bs，1H)。制备58-(2-丁氧基苯基)-6-乙基-6，9-二氢[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丁氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率70％)。
δ(DMSO-d6)1.05(t，3H)，1.51(m，5H)，1.95(m，2H)，4.25(t，2H)，4.45(q，2H)，7.05(d，1H)，7.13(t，1H)，7.42(t，1H)，8.40(d，1H)，8.95(s，1H)，11.55(bs，1H)。制备64-丁氧基-3-(6-乙基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8基)苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备5的标题化合物制备，得到白色固体(42％)。
δ(DMSO-d6)0.95(t，3H)，1.40(m，5H)，1.80(m，2H)，4.32(m，4H)，7.22(d，1H)，7.75(d，1H)，8.38(s，1H)，9.55(s，1H)，13.0(bs，1H)。制备78-(2-乙氧基苯基)-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-乙氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率28％)。
δ(DMSO-d6)0.96(3H，t)，1.41(3H，t)，1.83(2H，m)，4.18(2H，t)，4.28(2H，q)，7.09(1H，t)，7.20(1H，d)，7.46(1H，t)，7.93(1H，d)，9.21(1H，s)。制备84-乙氧基-3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8基)苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备7的标题化合物制备，得到白色固体(73％)。
δ(DMSO-d6)0.99(3H，t)，1.42(3H，t)，1.89(2H，m)，4.22(2H，t)，4.32(2H，q)，7.19(1H，d)，7.69(1H，d)，8.26(1H，s)，9.33(1H，s)。制备98-(2-丙氧基苯基)-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到米黄色固体(总收率21％)。
δ(DMSO-d6)0.96(3H，t)，0.99(3H，t)，1.83(4H，m)，4.17(4H，m)，7.10(1H，t)，7.22(1H，d)，7.49(1H，t)，7.96(1H，d)，9.22(1H，s)。制备103-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备9的标题化合物制备，得到白色固体(100％)。
δ(DMSO-d6)0.98(6H，m)，1.88(4H，m)，4.26(4H，m)，7.23(1H，d)，7.71(1H，d)，8.30(1H，s)，9.50(1H，s)。制备116-丁基-8-(2-乙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-乙氧基苯甲酰氯制备，得到灰白色固体(总收率49％)。
δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.48(2H，m)，1.63(3H，t)，1.88(2H，m)，4.39(4H，m)，7.07(1H，d)，7.16(1H，t)，7.42(1H，d)，8.41(1H，d)，8.93(1H，s)，11.37(1H，bs)。制备123-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-乙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备11的标题化合物制备，得到白色固体(90％)。
δ(CDCl3)0.96(3H，t)，1.42(5H，m)，1.82(2H，m)，4.28(2H，t)，4.39(2H，q)，7.20(1H，d)，7.72(1H，d)，8.29(1H，s)，9.43(1H，s)。制备136-丁基-8-(2-丙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到米黄色固体(总收率41％)。
δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.12(3H，t)，1.50(2H，m)，1.90(2H，m)，2.05(2H，m)，4.26(2H，t)，4.39(2H，t)，7.12(2H，m)，7.43(1H，t)，8.40(1H，d)，8.95(1H，s)，11.36(1H，m)。制备143-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备13的标题化合物制备，得到白色固体(86％)。
δ(CDCl3)1.05(6H，m)，1.50(2H，m)，1.95(4H，m)，4.40(4H，m)，7.35(1H，d)，8.10(1H，d)，8.82(1H，s)，9.05(1H，s)。制备158-(2-丁氧基苯基)-6-丁基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丁氧基苯甲酰氯制备，得到米黄色固体(总收率22％)。
δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.55(4H，m)，1.95(4H，m)，4.35(4H，m)，7.10(2H，m)，7.42(1H，m)，7.40(1H，d)，8.95(1H，s)，11.43(1H，bs)。制备164-丁氧基-3-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备15的标题化合物制备，得到白色固体(77％)。
δ(CDCl3)1.03(6H，m)，1.52(4H，m)，1.95(4H，m)，4.41(4H，m)，7.25(1H，d)，8.09(1H，d)，8.95(1H，s)，9.03(1H，s)，11.94(1H，bs)。制备173-甲基-8-(2-丙氧基苯基)-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮将8-(2-丙氧基苯基)-3-丙基-6-肼基-3，7-二氢嘌呤-2-酮(1.0g，2.9mmol，见制备9)和原乙酸三乙酯(10mL)的混合物加热回流2小时。将得到的混合液冷却，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(0.82g，77％)，为灰白色固体。
d(DMSO-d6)0.92(3H，t)，0.96(3H，t)，1.82(4H，m)，2.77(3H，s)，4.24(4H，m)，7.08(1H，t)，7.20(1H，d)，7.45(1H，t)，7.92(1H，d)。制备183-(3-甲基-5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备17的标题化合物制备，得到白色固体(88％)。
d(CDCl3)1.10(4H，m)，1.96(2H，m)，2.09(2H，m)，2.96(3H，s)，4.32(2H，t)，4.48(2H，t)，7.28(1H，d)，8.09(1H，d)，9.07(1H，s)，11.8(1H，bs)。制备196-肼基-8-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2-酮a)将五硫化二磷(0.7g，3.1mmol)分次加到8-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(1.5g，23.3mmol)的吡啶(15mL)的搅拌的混悬液中，将得到的混合液回流下搅拌3小时，然后减压蒸发得到粗品8-(2-丙氧基苯基)-3-丙基-6-巯基-3，7-二氢嘌呤-2-酮(1.38g)，直接用于下一步。
d(DMSO-d6)0.89(3H，t)，1.03(3H，t)，1.75(2H，m)，1.82(2H，m)，2.15(3H，s)，2.37(4H，m)，2.92(4H，m)，3.97(2H，t)，4.20(2H，t)，7.42(1H，d)，7.82(1H，d)，8.16(1H，s)，12.34(1H，bs)，12.67(1H，bs)。
b)将以上化合物(1.38g)和肼一水合物(15mL)的搅拌的混合液加热至130℃3小时。将得到的混合液冷却，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，然后真空干燥得到6-肼基-8-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2-酮(1.08g，总收率70％)，为灰白色固体。
d(DMSO-d6)0.89(3H，t)，1.04(3H，m)，1.70(2H，m)，1.89(2H，m)，2.13(3H，s)，2.36(4H，m)，2.91(4H，m)，3.96(2H，m)，4.28(2H，m)，7.51(1H，d)，7.81(1H，d)，8.51(1H，s)。制备206-肼基-8-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-1，3，6，7-四氢嘌呤-2-酮根据制备19中说明的方法，用8-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮制备，得到米黄色固体(总收率10％)。
d(DMSO-d6)0.89(3H，t)，1.06(3H，m)，1.72(2H，m)，1.91(2H，m)，2.71(4H，m)，2.82(4H，m)，3.96(2H，m)，4.28(2H，m)，7.51(1H，d)，7.88(1H，d)，8.52(1H，s)。制备216-肼基-8-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-1，3，6，7-四氢嘌呤-2-酮根据制备19中说明的方法，用8-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮制备，得到灰白色固体(总收率91％)。
d(DMSO-d6)0.89(3H，t)，1.04(3H，m)，1.72(4H，m)，1.92(2H，m)，2.22(3H，s)，2.4-2.6(6H，m)，3.38(4H，m)，3.98(2H，t)，4.28(2H，t)，7.44(1H，d)，7.86(1H，d)，8.58(1H，s)。制备226-肼基-8-[5-(吗啉-4-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2-酮根据制备19中说明的方法，用8-[5-(吗啉-4-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮制备，得到米黄色固体(总收率16％)。
d(DMSO-d6)0.88(3H，t)，1.03(3H，m)，1.75(2H，m)，1.92(2H，m)，2.92(4H，m)，3.64(4H，m)，3.96(2H，m)，4.25(2H，m)，7.52(1H，m)，7.79(1H，m)，8.51(1H，s)。制备238-[2-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6-肼基-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2-酮根据制备19中说明的方法，用8-[2-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮制备，得到米黄色固体(总收率71％)。
d(DMSO-d6)0.92(6H，m)，1.52(2H，m)，1.89(4H，m)，2.12(3H，s)，2.37(4H，m)，2.92(4H，m)，3.99(2H，t)，4.26(2H，t)，7.48(1H，d)，7.84(1H，d)，8.17(1H，s)。制备248-[2-丁氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-6-肼基-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2-酮根据制备19中说明的方法，用8-[2-丁氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-3-丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮制备，得到米黄色固体(总收率30％)。
d(DMSO-d6)0.92(6H，m)，1.46(2H，m)，1.68(2H，m)，1.82(2H，m)，2.86(4H，m)，3.60(4H，m)，3.94(2H，t)，4.32(2H，m)，7.50(1H，d)，7.80(1H，d)，8.49(1H，s)。制备258-(2-丙氧基苯基)-6-吡啶-2-基甲基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-吡啶-2-基甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到米黄色固体(总收率19％)。制备263-(5-氧代-6-吡啶-2-基甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备25的标题化合物制备，得到白色固体(65％)。制备276-丁基-8-(2-丙氧基苯基)-3-丙基-6，9-二氢[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，但在最后步骤中用原丁酸三甲酯代替甲酸，用5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率28％)。制备283-(6-丁基-5-氧代-3-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备27的标题化合物制备，得到白色固体(86％)。制备296-异丁基-8-(2-丙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-异丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率21％)。
δ(DMSO-d6)0.93(9H，m)，1.80(2H，m)，2.36(1H，m)，4.02(2H，d)，4.12(2H，t)，7.09(1H，t)，7.18(1H，d)，7.44(1H，t)，7.92(1H，d)，9.20(1H，s)。制备303-(6-异丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备29的标题化合物制备，得到白色固体(62％)。
δ(DMSO-d6)1.01(9H，m)，1.86(2H，m)，2.36(1H，m)，4.06(2H，d)，4.19(2H，t)，7.18(1H，d)，7.66(1H，d)，8.18(1H，s)，9.27(1H，s)。制备316-戊基-8-(2-丙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-戊基-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率19％)。
δ(DMSO-d6)0.83(3H，t)，0.96(3H，t)，1.33(4H，m)，1.82(4H，m)，4.15(4H，m)，7.06(1H，t)，7.19(1H，d)，7.42(1H，t)，7.91(1H，d)，9.19(1H，s)。制备323-(5-氧代-6-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备31的标题化合物制备，得到白色固体(55％)。
δ(DMSO-d6)0.88(3H，m)，0.98(3H，t)，1.38(4H，m)，1.82(4H，m)，4.26(4H，m)，7.20(1H，d)，7.68(1H，d)，8.22(1H，s)，9.38(1H，s)。制备336-(2-甲氧基乙基)-8-(2-丙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮根据制备1中说明的方法，用5，6-二氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮和2-丙氧基苯甲酰氯制备，得到白色固体(总收率65％)。制备343-[6-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基]-4-丙氧基苯磺酰氯采用制备2中说明的方法，用制备33的标题化合物制备，得到白色固体(95％)。制备35氮杂环丁烷-3-基甲基二甲胺，二盐酸盐a)通氮气下，将1-(1，1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-腈(7.8g，31.4mmol)的30mL四氢呋喃溶液慢慢加入到氢化铝锂(4.0g，105mmol)的四氢呋喃混悬液中，将得到的混合液回流下搅拌1小时。冷却，将混合液用滴加的水(4mL)、氢氧化钠水溶液(4mL，4N)和水(12mL)处理，过滤。减压浓缩滤液得到3-(氨基甲基)-1-(1，1-二苯基甲基)氮杂环丁烷，为白色固体(5.2g，73％)。
b)回流下，将3-(氨基甲基)-1-(1，1-二苯基甲基)氮杂环丁烷(10.9g，43mmol)、甲醛(21.8mL)和甲酸(21.8mL)的混合液搅拌1小时，然后减压蒸发。将得到的残留物与冰混合，用2N氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取。将有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到[1-(1，1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基甲基]二甲胺(10.4g，86％)，为油状物。
δ(CDCl3)2.16(6H，s)，2.44(2H，d)，2.6-2.8(4H，m)，3.38(2H，t)，4.32(1H，s)，7.1-7.3(10H，m)。
c)向[1-(1，1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基甲基]二甲胺(9.9g，35mmol)的甲醇(150mL)混合液中，加入氯化氢的甲醇液直至pH＝4。加入氢氧化钯(1.5g，20％)，在室温、50p.s.i.下，将得到的混合液氢化4日。将混合液通过Celite过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(5.0g，76％)，为白色固体。
δ(DMSO-d6)2.72(6H，s)，3.2-4.1(8H，m)。制备36(1S，4S)-2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙醇，二盐酸盐a)回流下，将(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.5g，2.52mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(0.42mL，2.77mmol)和碳酸钾(1.2g，8.82mmol)的4-甲基戊-2-酮的混合液搅拌过夜。将得到的混合液减压蒸发，将残留物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.80g，定量)，为油状物。
b)回流下，将5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.80mmol，2.4mmol)和盐酸水溶液(2mL，2N)的乙醇(10mL)混合液搅拌1小时，然后减压蒸发得到粗品(1S，4S)-2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙醇，二盐酸盐(0.51g)，为深色油状物，不经进一步纯化直接用于下一步。制备372-甲基-2-哌嗪-1-基丙-1-醇a)在150℃下，将哌嗪-1-甲酸苄酯(8.8g，40mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯和碳酸钾混合液搅拌24小时。冷却后，将得到的混合液在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄酯(10.2g，77％)，为油状物。
b)在-15℃、通氮气下，将4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄酯(3.5g，10.5mmol)的10mL无水乙醚溶液慢慢加入到氢化铝锂(0.3g，105mmol)的四氢呋喃混悬液中，在0℃下，将得到的混合液搅拌3小时。冷却，将混合液用滴加的水(0.3mL)、氢氧化钠水溶液(0.3mL，4N)和水(0.9mL)处理，过滤。减压浓缩滤液得到4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯，为白色固体(1.2g，41％)。
c)在室温、40p.s.i.下，将4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(3.0g，10.3mmol)的甲醇(70mL)溶液和披钯木炭(0.5g，10％)的混合液氢化过夜。将混合液通过Celite过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.55g，98％)，为白色固体。
δ(DMSO-d6)0.92(6H，s)，2.52(4H，m)，2.75(4H，m)，3.23(2H，s)，4.8(2H，bs)。实施例表2 实施例18-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6-乙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮向制备2的标题化合物(1.1g，2.4mmol)和三乙胺(0.4mL，2.6mmol)的二氯甲烷(50mL)混合液中，滴加1-甲基哌嗪(0.3mL，2.6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，室温下，将得到的混合液搅拌过夜。将反应混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，将得到的粗残留物用乙醇结晶，得到标题化合物(1.1g，93％)，为白色固体。
m.p.248℃d(DMSO-d6)1.38(3H，t)，1.50(3H，t)，2.15(3H，s)，2.40(4H，m)，2.93(4H，m)，4.25(2H，m)，4.40(2H，m)，7.45(1H，d)，7.90(1H，d)，8.24(1H，s)，9.28(1H，s)，13.70(1H，bs)。实施例28-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-6-乙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备2的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(88％)。
m.p.230℃d(DMSO-d6)1.40(3H，t)，1.50(3H，t)，2.38(2H，t)，2.50(4H，m)，2.90(4H，m)，3.40(2H，m)，4.28(2H，m)，4.40(3H，m)，7.46(1H，d)，7.90(1H，d)，8.26(1H，s)，9.27(1H，s)，13.65(1H，bs)。实施例36-乙基-8-[2-丙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)]苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备2的标题化合物和4-氨基吡啶制备，得到白色固体(46％)。
m.p.279℃d(DMSO-d6)0.98(3H，t)，1.39(3H，t)，1.83(2H，m)，4.19(4H，m)，6.94(2H，bs)，7.38(1H，d)，7.84(1H，d)，8.04(2H，bs)，8.39(1H，s)，9.22(1H，s)。实施例46-乙基-8-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备4的标题化合物和1-甲基哌嗪制备，得到白色固体(61％)。
m.p.117℃d(DMSO-d6)1.01(3H，t)，1.37(3H，t)，1.86(2H，m)，2.38(4H，m)，2.92(4H，m)，4.26(4H，m)，7.48(1H，d)，7.80(1H，d)，8.21(1H，s)，9.28(1H，s)，13.72(1H，bs)。实施例56-乙基-8-{2-丙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备4的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(86％)。
m.p.217℃d(DMSO-d6)1.0(3H，t)，1.37(3H，t)，1.89(2H，m)，2.36(2H，t)，2.50(2H，m)，2.79(4H，m)，3.40(2H，m)，4.22(2H，t)，4.38(1H，bs)，7.48(1H，d)，7.82(1H，d)，8.22(1H，s)，9.28(1H，s)，13.70(1H，bs)。实施例66-乙基-8-(2-丁氧基-5-[4-(甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备6的标题化合物和1-甲基哌嗪制备，得到白色固体(56％)。
m.p.206℃d(DMSO-d6)0.94(3H，t)，1.38(3H，t)，1.48(2H，m)，1.84(2H，m)，2.16(3H，s)，238(4H，m)，2.94(4H，m)，4.31(4H，m)，7.80(1H，d)，7.81(1H，d)，8.22(1H，s)，9.26(1H，s)，13.71(1H，bs)。实施例74-丁氧基-3-(6-乙基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N，N-双(2-羟基乙基)苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备6的标题化合物和二乙醇胺制备，得到白色固体(71％)。
m.p.189℃d(DMSO-d6)0.94(3H，m)，1.39(5H，m)，1.84(2H，m)，3.23(4H，m)，3.56(4H，m)，4.29(4H，m)，7.43(1H，d)，7.89(1H，d)，9.25(1H，s)。实施例86-乙基-8-(2-丁氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备6的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(54％)。
m.p.235℃d(DMSO-d6)0.93(3H，t)，1.37(3H，t)，1.45(2H，m)，1.86(2H，m)，2.38(2H，t)，2.50(4H，m)，2.91(4H，m)，3.42(2H，m)，4.30(5H，m)，7.48(1H，d)，7.80(1H，d)，8.20(1H，s)，9.26(1H，s)，13.72(1H，bs)。实施例94-丁氧基-3-(6-乙基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备6的标题化合物和N-(2-氨基乙基)吗啉制备，得到白色固体(61％)。
m.p.158℃d(DMSO-d6)0.93(3H，m)，1.41(5H，m)，1.84(2H，m)，2.30(6H，m)，2.90(2H，m)，3.48(4H，m)，4.30(4H，m)，7.43(1H，d)，7.59(1H，m)，7.88(1H，d)，8.37(1H，d)，9.26(1H，s)。实施例108-(2-丁氧基-5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-磺酰基}苯基)-6-乙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备6的标题化合物和1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪制备，得到白色固体(70％)。
m.p.108℃d(DMSO-d6)0.94(3H，m)，1.42(5H，m)，1.83(2H，m)，2.46(6H，m)，2.91(4H，m)，3.36(6H，m)，4.32(4H，m)，7.47(1H，d)，7.78(1H，d)，8.22(1H，d)，9.27(1H，s)。实施例118-{2-乙氧基-5-[4-吗啉-1-磺酰基]苯基}-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备8的标题化合物和吗啉制备，得到白色固体(37％)。
m.p.265℃d(DMSO-d6)0.95(3H，t)，1.45(3H，t)，1.85(2H，m)，2.90(4H，m)，3.65(4H，m)，4.20(2H，t)，4.40(2H，c)，7.45(1H，d)，7.80(1H，d)，8.22(1H，s)，9.25(1H，s)，13.7(1H，bs)。实施例128-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备8的标题化合物和1-甲基哌嗪制备，得到白色固体(68％)。
m.p.252℃d(DMSO-d6)1.0(3H，t)，1.48(3H，t)，1.88(2H，m)，2.19(3H，s)，2.40(4H，m)，2.94(4H，m)，4.21(2H，t)，4.41(2H，q)，7.48(1H，d)，7.82(1H，d)，8.22(1H，s)，9.28(1H，s)，13.68(1H，bs)。实施例138-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备8的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(21％)。
m.p.223℃d(DMSO-d6)0.98(3H，t)，1.60(3H，t)，1.85(2H，m)，2.38(2H，t)，2.50(4H，m)，2.91(4H，m)，3.41(2H，m)，4.19(2H，t)，2.39(3H，m)，7.46(1H，d)，7.81(1H，d)，8.22(1H，s)，9.28(1H，s)，13.72(1H，bs)。实施例148-[2-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和哌嗪制备，得到白色固体(25％)。
m.p.230℃d(DMSO-d6)0.97(3H，t)，1.00(3H，t)，1.86(4H，m)，2.81(8H，m)，4.19(2H，t)，4.37(2H，t)，7.46(1H，d)，7.78(1H，d)，8.19(1H，s)，9.26(1H，bs)。实施例158-[5-(吗啉基磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮将制备22的标题化合物(0.22g，0.45mmol)和甲酸(5mL)的搅拌的混合液加热回流2小时。将得到的溶液真空浓缩，将残留物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到粗产物，经快速柱层析(SiO2，二氯甲烷-甲醇98∶2)纯化，得到标题化合物(0.17g，76％)，为灰白色固体。
m.p.169℃d(DMSO-d6)0.98(3H，t)，1.02(3H，t)，1.86(4H，m)，2.89(4H，m)，3.61(4H，m)，4.20(2H，t)，4.24(2H，t)，7.45(1H，d)，7.82(1H，d)，8.22(1H，s)，9.28(1H，s)，13.68(1H，s)。实施例16N-(2-二甲氨基乙基)-3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和N，N-二甲基乙二胺制备，得到白色固体(36％)。
LRMSm/z 503(M+1)+d(DMSO-d6)0.98(3H，t)，1.02(3H，t)，1.86(4H，m)，2.89(4H，m)，3.61(4H，m)，4.20(2H，t)，4.24(2H，t)，7.45(1H，d)，7.82(1H，d)，8.22(1H，s)，9.28(1H，s)，13.68(1H，s)。实施例173-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和4-氨基吡啶制备，得到白色固体(10％)。
m.p.265℃
d(DMSO-d6)0.98(3H，t)，1.02(3H，t)，1.86(4H，m)，2.89(4H，m)，3.61(4H，m)，4.20(2H，t)，4.24(2H，t)，7.45(1H，d)，7.82(1H，d)，8.22(1H，s)，9.28(1H，s)，13.68(1H，s)。实施例188-[5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例15的方法，用制备19的标题化合物制备，得到白色固体(82％)。
m.p.272℃d(DMSO-d6)0.98(3H，t)，1.00(3H，t)，1.83(4H，m)，2.18(3H，s)，2.38(4H，m)，2.86(4H，m)，4.19(2H，t)，4.28(2H，t)，7.44(1H，d)，7.80(1H，d)，8.19(1H，s)，9.23(1H，s)，13.75(1H，bs)。实施例198-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和4-羟基哌啶制备，得到白色固体(35％)。
LRMSm/z 516(M+1)+d(DMSO-d6)0.98(6H，m)，1.48(2H，m)，1.74(2H，m)，1.84(4H，m)，2.77(2H，m)，3.16(2H，m)，3.60(1H，m)，4.21(1H，m)，4.68(1H，s)，7.45(1H，d)，7.78(1H，d)，8.20(1H，s)，9.26(1H，s)，13.8(1H，bs)。实施例20N，N-双(2-羟基乙基)-3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和二乙醇胺制备，得到白色固体(28％)。
LRMSm/z 520(M+1)+d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.86(4H，m)，3.20(4H，t)，3.54(4H，t)，4.20(4H，m)，4.82(2H，bs)，7.41(1H，d)，7.83(1H，d)，8.31(1H，s)，9.23(1H，s)，12.0(1H，bs)。实施例214-[3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰基]哌嗪-1-甲醛按照实施例15的方法，用制备20的标题化合物制备，得到白色固体(28％)。
m.p.232℃d(DMSO-d6)0.95(3H，t)，1.0(3H，t)，1.86(4H，m)，2.93(4H，m)，3.45(4H，m)，4.20(2H，t)，4.24(2H，t)，7.46(1H，d)，7.80(1H，d)，7.94(1H，s)，8.20(1H，s)，9.26(1H，s)，13.76(1H，s)。实施例228-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例15的方法，用制备21的标题化合物制备，得到白色固体(32％)。
m.p.193℃d(DMSO-d6)0.96(3H，t)，0.98(3H，t)，1.8(6H，m)，2.22(3H，s)，2.50(2H，m)，2.58(2H，m)，3.32(4H，m)，4.18(2H，t)，4.26(2H，t)，7.40(1H，d)，7.83(1H，d)，8.22(1H，s)，9.25(1H，s)。实施例238-[5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和1-乙基哌嗪制备，得到白色固体(48％)。
LRMSm/z 529(M+1)+d(DMSO-d6)0.97(9H，m)，1.83(4H，m)，2.36(2H，m)，2.45(2H，m)，2.94(4H，m)，3.35(2H，m)，4.19(2H，t)，4.27(2H，t)，7.47(1H，d)，7.80(1H，d)，8.19(1H，s)，9.26(1H，s)。实施例241-[3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰基]哌啶-4-甲酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide)制备，得到白色固体(12％)。
m.p.272℃d(DMSO-d6)0.96(3H，t)，0.98(3H，t)，1.58(2H，m)，1.6-1.8(6H，m)，2.07(1H，m)，2.36(2H，m)，3.57(2H，m)，4.19(2H，t)，4.28(2H，t)，6.81(1H，s)，7.20(1H，s)，7.46(1H，d)，7.82(1H，d)，8.20(1H，s)，9.27(1H，s)，13.72(1H，s)。实施例251-[3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰基]哌啶-3-甲酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和3-哌啶甲酰胺制备，得到白色固体(55％)。
LRMSm/z 543(M+1)+d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.21(1H，m)，1.50(1H，m)，1.82(6H，m)，2.26(2H，m)，2.40(1H，m)，3.62(2H，m)，4.18(2H，t)，4.27(2H，t)，6.95(1H，s)，7.42(1H，s)，7.46(1H，d)，7.80(1H，d)，8.20(1H，s)，9.25(1H，s)，13.75(1H，s)。实施例263-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和1-(2-氨基乙基)哌啶制备，得到白色固体(45％)。
LRMSm/z 543(M+1)+d(DMSO-d6)9.26(1H，s)，8.32(1H，s)，7.83(1H，d)，7.62(1H，s)，7.43(1H，d)，4.21(4H，m)，2.92(2H，m)，2.41(6H，m)，1.86(4H，m)，1.46(4H，m)，1.38(2H，m)，0.97(6H，m)。实施例278-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(41％)。
m.p.194℃d(DMSO-d6)0.95(3H，t)，0.99(3H，t)，1.84(4H，m)，2.36(2H，m)，2.50(4H，m)，2.82(4H，m)，3.40(2H，m)，4.18(2H，t)，4.28(2H，t)，4.37(1H，bs)，7.46(1H，d)，7.80(1H，d)，8.18(1H，s)，9.26(1H，s)，13.76(1H，bs)。实施例28N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和4-(2-氨基乙基)吗啉制备，得到白色固体(40％)。
LRMSm/z 545(M+1)+d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.85(4H，m)，2.28(6H，m)，2.90(2H，m)，3.48(4H，m)，4.23(4H，m)，7.43(1H，d)，7.62(1H，s)，7.90(1H，d)，8.32(1H，s)，9.26(1H，s)，13.60(1H，bs)。实施例29N-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(5-氧代-6-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和4-(3-氨基丙基)吗啉制备，得到白色固体(29％)。
LRMSm/z 559(M+1)+d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.86(4H，m)，2.30(6H，m)，2.81(2H，m)，3.51(4H，m)，4.23(4H，m)，7.43(1H，d)，7.63(1H，s)，7.85(1H，d)，8.31(1H，s)，9.25(1H，s)。实施例308-(5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-磺酰基}-2-丙氧基苯基)-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备10的标题化合物和1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪制备，得到白色固体(60％)。
m.p.116℃d(DMSO-d6)1.03(6H，m)，1.84(4H，m)，2.45(6H，m)，2.92(4H，m)，3.39(6H，m)，4.21(4H，m)，4.58(1H，s)，7.41(1H，d)。实施例318-[2-丁氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例15的方法，用制备23的标题化合物制备，得到白色固体(39％)。
m.p.208℃d(DMSO-d6)0.94(3H，t)，0.96(3H，t)，1.48(2H，m)，1.84(4H，m)，2.93(4H，m)，3.64(4H，m)，4.20(2H，t)，4.31(2H，t)，7.48(1H，d)，7.82(1H，d)，8.20(1H，s)，9.26(1H，s)，13.76(1H，s)。实施例328-[5-(2-丁氧基-4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-6-丙基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例15的方法，用制备24的标题化合物制备，得到白色固体(17％)。
m.p.208℃d(DMSO-d6)0.91(3H，t)，0.92(3H，t)，1.43(2H，m)，1.81(4H，m)，2.09(3H，s)，2.36(4H，m)，2.88(4H，m)，4.17(2H，t)，4.26(2H，t)，7.44(1H，d)，7.79(1H，d)，8.17(1H，s)，9.25(1H，s)。实施例336-丁基-8-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备12的标题化合物和1-甲基哌嗪制备，得到白色固体(72％)。
m.p.238℃d(DMSO-d6)0.99(3H，t)，1.42(5H，m)，1.82(2H，m)，2.16(3H，s)，2.40(4H，m)，2.92(4H，m)，4.22(2H，t)，4.40(2H，q)，7.44(1H，d)，7.80(1H，d)，8.22(1H，s)，9.24(1H，s)，13.48(1H，s)。实施例346-丁基-8-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备12的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(45％)。
m.p.241℃d(DMSO-d6)0.92(3H，t)，1.38(2H，m)，1.41(3H，t)，1.80(2H，m)，2.38(2H，t)，2.48(4H，m)，2.88(4H，m)，3.40(2H，m)，4.21(2H，t)，4.40(2H，q)，7.43(1H，d)，7.80(1H，d)，8.24(1H，s)，9.24(1H，s)，13.68(1H，s)。实施例353-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-(2-二甲氨基乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和N，N-二甲基乙二胺制备，得到白色固体(71％)。
m.p.181℃d(DMSO-d6)0.96(6H，m)，1.37(2H，m)，1.84(4H，m)，2.08(6H，s)，2.29(2H，m)，2.86(2H，m)，4.25(4H，m)，7.42(1H，d)，7.57(1H，bs)，7.86(1H，d)，8.34(1H，d)，9.24(1H，s)。实施例366-丁基-8-[2-丙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)]苯基-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和4-氨基吡啶制备，得到白色固体(39％)。
m.p.282℃d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.40(2H，m)，1.82(4H，m)，4.22(4H，m)，6.97(2H，bs)，7.38(1H，d)，7.89(1H，d)，8.03(2H，bs)，8.39(1H，s)，9.23(1H，s)。实施例376-丁基-8-(2-丙氧基-5-[4-(甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和1-甲基哌嗪制备，得到白色固体(78％)。
m.p.220℃d(DMSO-d6)0.83(6H，m)，1.36(2H，m)，1.80(4H，m)，2.12(3H，s)，2.38(4H，m)，2.92(4H，m)，4.23(4H，m)，7.45(1H，d)，7.79(1H，d)，8.19(1H，s)，9.21(1H，s)，13.69(1H，bs)。实施例386-丁基-8-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和4-羟基哌啶制备，得到白色固体(70％)。
m.p.262℃d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.41(4H，m)，1.81(6H，m)，2.78(2H，m)，3.16(2H，m)，3.55(1H，bs)，4.24(4H，m)，4.67(1H，d)，7.45(1H，d)，7.80(1H，d)，8.23(1H，d)，9.25(1H，s)。实施例393-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N，N-双-(2-羟基乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和二乙醇胺制备，得到白色固体(50％)。
m.p.202℃d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.38(2H，m)，1.82(4H，m)，3.19(4H，m)，3.54(4H，m)，4.25(4H，m)，4.84(2H，m)，7.42(1H，d)，7.87(1H，d)，8.29(1H，d)，9.25(1H，s)，13.69(1H，s)。实施例406-丁基-8-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和1-甲基高哌嗪制备，得到白色固体(39％)。
m.p.282℃d(CDCl3)1.03(3H，t)，1.14(3H，t)，1.47(2H，m)，1.8-2.2(6H，m)，2.38(3H，s)，2.68(4H，m)，3.46(4H，m)，4.38(4H，m)，7.19(1H，d)，7.86(1H，d)，8.79(1H，s)，8.96(1H，s)。实施例416-丁基-8-{2-丙氧基-5-[4-(乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基}-6，9-二氢[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和1-乙基哌嗪制备，得到白色固体(61％)。
m.p.208℃d(CDCl3)0.98(6H，m)，1.16(3H，t)，1.48(2H，m)，1.91(2H，m)，2.04(2H，m)，2.42(2H，q)，2.54(4H，m)，3.13(4H，m)，4.37(4H，m)，7.09(1H，d)，7.82(1H，d)，8.77(1H，s)，8.97(1H，s)。实施例423-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和1-(2-氨基乙基)哌啶制备，得到白色固体(60％)。
m.p.186℃d(DMSO-d6)0.96(6H，m)，1.33(8H，m)，1.83(4H，m)，2.28(6H，m)，2.87(2H，m)，4.24(4H，m)，7.41(1H，d)，7.51(1H，m)，7.85(1H，d)，8.33(1H，d)，9.23(1H，s)。实施例436-丁基-8-(2-丙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基)-6，9-二氢[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和1-(2-羟基乙基)哌嗪制备，得到白色固体(81％)。
m.p.242℃d(DMSO-d6)0.96(3H，t)，1.0(3H，t)，1.38(2H，m)，1.86(4H，m)，2.37(2H，t)，2.50(4H，m)，2.92(4H，m)，3.43(2H，m)，4.26(4H，m)，4.37(1H，bs)，7.47(1H，d)，7.80(1H，d)，8.21(1H，s)，9.25(1H，s)，13.70(1H，bs)。实施例443-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和4-(2-氨基乙基)吗啉制备，得到白色固体(72％)。
m.p.192℃d(DMSO-d6)0.95(6H，m)，1.38(2H，m)，1.83(4H，m)，2.28(6H，m)，2.90(2H，m)，3.46(4H，m)，4.25(4H，m)，7.42(1H，d)，7.59(1H，m)，7.87(1H，d)，8.33(1H，d)，9.25(1H，s)。实施例453-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和4-(3-氨基丙基)吗啉制备，得到白色固体(65％)。
m.p.174℃d(DMSO-d6)0.96(6H，m)，1.38(2H，m)，1.52(2H，m)，1.84(4H，m)，2.21(6H，m)，2.81(2H，m)，3.47(4H，m)，4.25(4H，m)，7.43(1H，d)，7.63(1H，m)，7.84(1H，d)，8.32(1H，d)，9.25(1H，s)。实施例463-(6-丁基-5-氧代-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-8-基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和4-(3-氨基丙基)吗啉制备，得到白色固体(65％)。
m.p.170℃d(DMSO-d6)0.97(6H，m)，1.38(2H，m)，1.82(4H，m)，2.46(6H，m)，2.76(3H，s)，3.12(2H，m)，3.51(4H，m)，4.24(4H，m)，7.43(1H，d)，7.84(1H，d)，8.26(1H，d)，9.25(1H，s)。实施例476-丁基-8-(5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-磺酰基}-2-丙氧基苯基)-6，9-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮按照实施例1的方法，用制备14的标题化合物和1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪制备，得到白色固体(64％)。
m.p.143℃d(DMSO-d6)0.83(6H，m)，1.27(2H，m)，1.68(4H，m)，2.35(6H，m)，2.75(4H，m)，3.23(6H，m)，4.11(4H，m)，7.31(1H