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3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物制作方法

  • 专利名称
    3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物制作方法
  • 发明者
    严荣, 杨浩, 许永翔
  • 公开日
    2011年5月18日
  • 申请日期
    2009年11月2日
  • 优先权日
    2009年11月2日
  • 申请人
    严荣, 南京卡文迪许生物工程技术有限公司
  • 文档编号
    A61P11/00GK102060842SQ20111000697
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2,6-二酮溶剂化物 的多晶型物,使用Cu-Ka辐射,其X-射线衍射图,以度表示的2 θ在17. 4士0. 2和24. 5士0. 2 有衍射峰2.根据权利要求1所述的多晶型物,使用Cu-Ka辐射,其X-射线衍射图谱,以度 表示的 2 θ 还在 14. 5士0. 2,15. 5士0. 2,18. 7士0. 2,21. 0士0. 2,21. 9士0. 2,22. 1 士0. 2、 24. 0士0. 2,25. 3士0. 2,27. 8士0. 2 有一个或多个衍射峰3.根据权利要求1所述的多晶型物,使用Cu-Ka辐射,其X-射线衍射图谱,具有下列衍 射峰4.根据权利要求1所述的多晶型物,其DSC图谱,约在150至200°C有第一吸热峰,约 在洸8. 19°C有第二吸热峰5.根据权利要求4所述的多晶型物,其DSC图谱,吸热转变约在188.96°C有第一吸热 峰,约在沈8. 19°C有第二吸热峰6.根据权利要求3或5所述的多晶型物,用KBr压片测得的红外吸收图谱,在 约 3466. 7cm"3363. 3cm"3228. 2cm"3081. 7cm"2958. 5cm"2877. 2cm"l688. 5cm" 1666. 2cm_l609. lcm_1U491. 7cm_1U347. 3cm_ll99. 5cm_1 处有吸收峰7.根据权利要求1所述的多晶型物,其中,所述的溶剂化物为丙酮化物8.权利要求1至6中任一权利要求所述多晶型物的制备方法,包括如下步骤(1)将3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2,6-二酮加入无水 二甲亚砜,搅拌缓缓加热使其溶解;(2)滴加无水的有机溶媒,这里,所述的有机溶媒为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二 氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮不溶解或微溶的一种或两种以上混合溶剂;(3)搅拌下缓缓降温使析出固体;(4)回收固体,减压真空干燥9.一种包含权利要求1至7中任一权利要求所述多晶型物的药物组合物10.根据权利要求9所述的药物组合物,其进一步包含一种3-(4-氨基-1-氧代-1, 3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮多晶型物,这里,所述的多晶型物,使用Cu-Ka 辐射,其X-射线衍射图,以度表示的2 θ在11. 9士0. 2和22. 0士0. 2有衍射峰
  • 技术领域
    本发明涉及药物化合物的多晶型,更具体地说,涉及3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二 氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮的多晶型物,另外,本发明还涉及该多晶型物的制 备方法及其药物组合物
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物的制作方法Muller 等 ¢: "Amino-substituted thalidomide analogs :Potent inhibitors ofTNF-α production" (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, Issue 11, 1999年6月7日,ppl625-1630)和中国专利ZL97180299. 8中描述了一种3-(取代二氢异吲 哚酮-2-基)_2,6-哌啶二酮,特别是3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮。2005年12月,3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌 啶-2,6-二酮,作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被批准上市,用于治疗骨髓 增生异常综合症和多发性骨髓瘤。3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2,6_ 二酮可用于治 疗疾病和症状的例子包括但不限于治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生 成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠 不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等,即中国专利申 请,申请号为 97180299. 8,98805614. 3,03825761. 0,03825567. 7,03813733. X,03816899. 5、 200610150484.3,200380107531. 0,200710103924. 4,200380108093. X,200380108398. 0、 200480043341.1,200480038171.8,200480035556. 9,200480020445. 0,200480043535. 1、 200480040004. 7,200480041252. 3、200480042208.4,200580017546. 7,200580016344. 0、 200580020628. 7,200580037220. 0,200580047364. 4,200580046371. 2,200580047031. 1 等, 全部地引入这里作为参考。美国细胞基因公司在中国专利申请文件CN 1871003A(公开号)中记载了 3-(4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮的八种多晶型物并 提供的制备方法,其制备方法是将3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌 啶-2,6- 二酮加入到3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二 酮几乎不溶的水或有机溶媒中(如己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加热溶解后降 温析出晶体或在固液二相的浆化体系中长时间搅拌转晶而得。由于3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2,6_ 二酮几乎 不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒,即使在加热情况下也需要 使用大量(100倍以上)的溶媒,不利于工业化规模制备;另外,申请文件CN 1871003A这种方法不能使产品的外观色泽有所改善由原来的浅黄色变为白色或类白色;并且也没有考虑 到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如甲苯、乙腈等)二类或二类以上有 机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。对于药物的多晶型而言,不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性,包括熔 点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产,并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因 此,药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于3-(4-氨 基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮而言,本领域存在着这样的需 求适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
本发明的发明人经大量的研究,令人惊奇地发现了新的3-(4-氨基-1-氧代-1, 3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮多晶型物,成功地解决了现有技术存在的不 足,其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。本发明的目的是提供新的3-(4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚_2_基) 哌啶-2,6-二酮多晶型物。本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。具体地说,本发明提供了一种半分子水且基本上不含其它溶剂的3-(4-氨 基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮多晶型物I。本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚_2_基)哌 啶-2,6-二酮半水合物的多晶型物I,使用Cu-Ka辐射,其X-射线衍射图,以度表示的 2 θ 在 11. 9士0. 2 和 22. 0士0. 2 有衍射峰,特别是,在 15. 6士0. 2,22. 5士0. 2,23. 8士0. 2、 沈.4士0. 2、27. 5士0. 2、29. 1 士0.2还有一个或多个(以任意组合,包括两个以上,或者全 部)衍射峰;见图1。3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢_2!1-异吲哚-2-基)哌啶_2,6_ 二酮半水合物的 多晶型物I本发明公开了3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的多晶型物,此外,本发明还公开了其制备方法和药物组合物。



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