专利名称:3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物的制作方法Muller 等 ¢: "Amino-substituted thalidomide analogs :Potent inhibitors ofTNF-α production" (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, Issue 11, 1999年6月7日,ppl625-1630)和中国专利ZL97180299. 8中描述了一种3-(取代二氢异吲 哚酮-2-基)_2,6-哌啶二酮,特别是3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮。2005年12月,3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌 啶-2,6-二酮,作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被批准上市,用于治疗骨髓 增生异常综合症和多发性骨髓瘤。3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2,6_ 二酮可用于治 疗疾病和症状的例子包括但不限于治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生 成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠 不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等,即中国专利申 请,申请号为 97180299. 8,98805614. 3,03825761. 0,03825567. 7,03813733. X,03816899. 5、 200610150484.3,200380107531. 0,200710103924. 4,200380108093. X,200380108398. 0、 200480043341.1,200480038171.8,200480035556. 9,200480020445. 0,200480043535. 1、 200480040004. 7,200480041252. 3、200480042208.4,200580017546. 7,200580016344. 0、 200580020628. 7,200580037220. 0,200580047364. 4,200580046371. 2,200580047031. 1 等, 全部地引入这里作为参考。美国细胞基因公司在中国专利申请文件CN 1871003A(公开号)中记载了 3-(4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮的八种多晶型物并 提供的制备方法,其制备方法是将3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌 啶-2,6- 二酮加入到3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二 酮几乎不溶的水或有机溶媒中(如己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加热溶解后降 温析出晶体或在固液二相的浆化体系中长时间搅拌转晶而得。由于3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2,6_ 二酮几乎 不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒,即使在加热情况下也需要 使用大量(100倍以上)的溶媒,不利于工业化规模制备;另外,申请文件CN 1871003A这种方法不能使产品的外观色泽有所改善由原来的浅黄色变为白色或类白色;并且也没有考虑 到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如甲苯、乙腈等)二类或二类以上有 机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。对于药物的多晶型而言,不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性,包括熔 点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产,并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因 此,药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于3-(4-氨 基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮而言,本领域存在着这样的需 求适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
本发明的发明人经大量的研究,令人惊奇地发现了新的3-(4-氨基-1-氧代-1, 3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮多晶型物,成功地解决了现有技术存在的不 足,其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。本发明的目的是提供新的3-(4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚_2_基) 哌啶-2,6-二酮多晶型物。本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。具体地说,本发明提供了一种半分子水且基本上不含其它溶剂的3-(4-氨 基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮多晶型物I。本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-2H-异吲哚_2_基)哌 啶-2,6-二酮半水合物的多晶型物I,使用Cu-Ka辐射,其X-射线衍射图,以度表示的 2 θ 在 11. 9士0. 2 和 22. 0士0. 2 有衍射峰,特别是,在 15. 6士0. 2,22. 5士0. 2,23. 8士0. 2、 沈.4士0. 2、27. 5士0. 2、29. 1 士0.2还有一个或多个(以任意组合,包括两个以上,或者全 部)衍射峰;见图1。3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢_2!1-异吲哚-2-基)哌啶_2,6_ 二酮半水合物的 多晶型物I本发明公开了3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的多晶型物,此外,本发明还公开了其制备方法和药物组合物。
3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物制作方法
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