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用于口服3,3’-二吲哚基甲烷的药物组合物制作方法

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    用于口服3,3’-二吲哚基甲烷的药物组合物制作方法
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    本发明涉及药学,具体涉及用于口服3,3’-二吲哚基甲烷(DIM)的新药物组合物以及在其帮助下治疗疾病的方法
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专利名称::用于口服3,3’-二吲哚基甲烷的药物组合物的制作方法:3,3’-二吲哚基甲烷(DM)及其类似物和衍生物具有广谱的生物活性,因而DIM可视为很有希望的药理学活性化合物。3,3-二吲哚基甲烷(DM)是吲哚-3-甲醇(I3C)的主要寡聚体产物,已证实其针对不同来源的转化细胞是高度选择性的(AggarwalB.B.,IchikawaH.(2005),MolecularTargetsandAnticancerPotentialofIndoIe-3-CarbinoIandItsDerivatives,CellCycle,4(9),1201-1215)。药代动力学研究表明口服I3C在胃的酸性介质中几乎立即转化为DM(AmesonD.W.,HurwitzA.,McMahonLM.,RobaughD.(1999),Presenceof3,3’-DiindolylmethaneinHumanPlasmaafterOralAdministrationofIndoIe-3-CarbinoI(Abstr.),Proc.Am.Assoc.CancerRes.,40,2833)。许多研究I3C的抗癌活性的研究者因此往往接受这样的观点,其给药时注册的临床效果的大多数实际上是通过吲哚-3-甲醇的二聚形式或者DIM产生的。实验上已经证明,I3C体外和体内引起的几乎所有的多重抗癌机制也是DIM固有的(ChangX.,TouJ.C.,HongC.,etal.(2005),3,3,-DiindolylmethaneInhibitsAngiogenesisandtheGrowthofTransplantableHumanBreastCarcinomainAthymicMice,Carcinogenesis,264(4),771-778;FirestoneG.L.,BjeldanesL.F.(2003),Indole-3-Carbinoland3,-DiindolylmethaneAnti-ProliferativeSignalingPathwaysControlCellCycleGeneTranscriptioninHumanBreastCancerCellsbyRegulatingPromoter-SplTranscriptionFactorInteractions,J.Nutr.,133,2448S-2455S;GeX.,YannaiS.,RennertG.,etal.(1996),3,3’-DiindolylmethaneInducesApoptosisinHumanCancerCells,Biochem.Biophys.Res..Commun.,228,153-158;HongC.,KimH.A.,FirestoneG.L.,etal.(2002),3,3^-Diindolylmethane(DIM)InducesaCellCycleArrestinHumanBreastCancerCellsThatIsAccompaniedbySp-I-MediatedActivationofp21WAF1/CIPIExpression,Carcinogenesis,23,1297-1305;LeibeltD.A.,HedstromO.R,,FisherK.A.(2003),EvaluationofChronicDietaryExposuretoIndole-3-CarbinolandAbsorptionEnhanced3,-DiindolylmethaneinSprague-DawleyRats,Toxicol.Sci.,74,10-21;LiY.,LiX.,SarkarF.H.(2003),GeneExpressionProfilesofI3C_andDIM-TreatedPC3HumanProstateCancerCellsDeterminedbycDNAMicroarrayAnalysis,J.Nutr.,133,1011-1019;Nachshon-KedmiM.,YannaiS.,HajA.,FaresF.A.(2003),Indole-3-Carbinoland3,3’-DiindolylmethaneInducesApoptosisinHumanProstateCancerCells,FoodChem.Toxicol.,41,745-752)。该结论也适用于前列腺癌。类似131,DM体外和体内抑制前列腺癌细胞的生长(LiY.,LiX.,SarkarF.H.(2003),GeneExpressionProfilesofI3C_andDIM-TreatedPC3HumanProstateCancerCellsDeterminedbycDNAMicroarrayAnalysis,J.Nutr.,133,1011-1019;Nachshon-KedmiM.,FaresF.A.,YannaiS.(2004),TherapeuticActivityof3,3’-DiindolylmethaneonProstateCancerinaninvivoModel,Prostate,61(2),153-160)并引起它们的凋亡(LiY.,LiX.,SarkarF.H.(2003),GeneExpressionProfilesofI3C_andDIM-TreatedPC3HumanProstateCancerCellsDeterminedbycDNAMicroarrayAnalysis,J.Nutr.,133,1011-1019;Nachshon-KedmiM.,YannaiS.,FaresF.A.(2004),InductionofApoptosisinHumanProstateCancerCellLine,PC3,by3,3’-DiindolylmethaneThroughtheMitochondrialPathway,Br.J.Cancer,91,1358-1363),在该情形中类似于I3C,它通过以下方式在亚分子水平显示其活性调节负责增殖、分化和生存性过程的基因的表达(LiY.,LiX.,SarkarF.H.(2003),GeneExpressionProfilesofI3C_andDIM-TreatedPC3HumanProstateCancerCellsDeterminedbycDNAMicroarrayAnalysis,J.Nutr.,133,1011-1019)和抑制导致细胞过增殖的多信号路径。激素敏感性前列腺细胞(LNCaP培养物)已经用于证实DM能同时与雄激素受体结合从而以这种方式抑制它们易位至核中和相继的基因转录活化以及编码前列腺特异性PSA抗原的基因启动子的表达。PSA蛋白(特异性前列腺蛋白酶)是前列腺癌的一种经典的标记,其由前列腺癌细胞大量产生和分泌。同一文章在进行了结构研究之后还确定DIM在分子几何结构上非常类似于众所周知的合成抗雄激素康士得(Casodex)(参见LeH.T,,SchaldachC.M.,BjeldanesLF.(2003),Plant-Derived3,3’-DiindolylmethaneIsaStrongAndrogenAntagonistinHumanProstateCancerCells,J.Biol.Chem.,278,21136-21145),然而,与DIM相反,康士得促进雄激素受体易位至核中(MasielloD.,ChengS.,BubleyG.J.,etal.(2002),BicalutamideFunctionsasanAndrogenReceptorAntagonistbyAssemblyofaTranscriptionallyInactiveReceptor,J.Biol.Chem.,277,26321-26326)。最近才发现的DM显示抗血管形成活性的能力是极其有意义的进展。血管的病理性生长几乎总是伴随增生过程和致瘤性过程(neoplasticprocess)0作为常识,除非形成毛细管网络以向Hmm直径的新肿瘤供应氧气和营养物,否则该肿瘤根本不会继续生长。已经证实,微摩尔浓度的DIM体外抑制内皮细胞的增殖和迀移及其有效形成血管的能力。在体内,皮下注入实验动物中的DM(5mg/kg天)是74%有效于抑制病理性新血管发生(ChangX.,TouJ.C.,HongC.,etal.(2005),3,3’-DiindolylmethaneInhibitsAngiogenesisandtheGrowthofTransplantableHumanBreastCarcinomainAthymicMice,Carcinogenesis,264(4),771-778;McCartyM.F.,BlockK.I.(2005),MultifocalAngiostaticTherapy:AnUpdate,IntegrativeCancerTherapies,4(4),301-314)。核转录因子NF-kB是最有意义的分子靶标,其显示在临床实践中开发和釆用的现代靶向制剂(定向制剂)意在阻断的活性。已经证明,该因子介导炎性响应并在调节在生长因子和细胞因子引起的信号途径的最终阶段的增殖性(抗细胞凋亡)、生成血管的、迀移性、和侵袭性细胞活性中具有关键作用。此外,活性因子易位至核中以及负责这些过程的基因的转录激活是有意义的活动。已经发现,若体外使用,DIM(RahmanK.M.,AliS.,AboukameelA.,etal.(2007),InactivationofNF-KappaBby3,3’-DiindolylmethaneContributestoIncreasedApoptosisInducedbyChemotherapeuticAgentinBreastCancerCells,Mol.CancerTher.,6(10),2757-2765;RahmanK.M.,SarkarF.H.(2005),InhibitionofNuclearTranslocationofNuclearFactor-kBContributesto3,3>-Diindolylmethane-InducedApoptosisinBreastCancerCells,CancerRes.,65,364-371)及其代谢前体I3C有效地抑制NF-kB的核易位和活性。这意味,除了其抗增殖和抗血管生成效果之外,基于DM的制剂还能抑制往往出现在激素依赖性器官和组织中的增生过程和致瘤性过程中的局部炎症反应。在安慰剂控制的临床研究的框架中对具有宫颈非典型增生的消退(regressionofcervicaldysplasias)的患者的具体研究有助于探索疾病的积极动力学与I3C转化为DIM的效率之间的直接联系(SepkovicD.ff.,BradlowH.L.,BellM.(2001),QuantitativeDeterminationof3,3’-DiindolylmethaneintheUrineofIndividualsReceivingIndole-3-Carbinol,Natr.Cancer,41,57-63)。在接受该制剂的患者的尿中确定了高DIM浓度。最近的一项实验研究证实了DM体外引起人宫颈HPV感染的角质形成细胞的凋亡的能力。此外,在被研究的3种宫颈癌细胞系中的一种中,DM显示比131高得多的效率。DIM的LD5tl值为5060uM,I3C的LD5tl值为200uM,但是与其代谢前体(I3C)不同,DM未在正常(未转化)角质形成细胞中引起任何凋亡变化(ChenD.Z.,QiM.,AubornK.,CarterT.H.(2001),Indole-3-CarbinolandDiindolylmethaneInduceApoptosisofHumanCervicalCancerCellsandinMurineHPV16—TransgenicPreneoplasticCervicalEpithelium,J.Nutrit.,131,3294-3302)。结论是,最近发现DM具有另外的性质,即其免疫调变活性,这可能是其最重要的优点之一。研究者显示当体外使用时,DM通过激活IFNy受体以及其它IFN反应性调节蛋白的表达来刺激肿瘤细胞的IFNy-依赖性信号途径。给药基于DM的制剂的口服方法必须优选考虑,因为它提供比其它给药方法好的一系列优点,具体是患者舒适度、灵活的治疗战术、以及治疗成本。然而,口服给药显著限制了DM的生物利用度,因为其差的溶解性和在小肠中低的吸收效率。DM通常在生理盐溶液中显示差的溶解性,并且具有有限的通过屏障膜的能力。此外,该化合物已知与血浆蛋白结合并涉及血流内的多种非特异性反应中,所述多种非特异性反应大大降低了该化合物运送至病灶的效率。最近已经开发了几种基于聚乙二醇化维生素E(TPGS)的药物组合物作为解决上述问题的方法(AndertonM.J.,MansonM.M.,etal.(2004),PhysiologicalModelingofFormulatedandCrystallineDiindolylmethanePharmacokineticsFollowingOralAdministrationinMice,DrugMetabolismandDisposition,32(6),632-638)。聚乙二醇化维生素E已知其能提高各种化合物在水中的溶解度(ConstantinidesP.P.,TustianA.,KesslerD.R.(2004),TocolEmulsionsforDrugSolubilizationandParenteralDelivery,Adv.DrugDeliv.Rev.,56,1243-1255)以及在口服时改善它们的生物利用度(WuS.H.ff.,Hopkinsff.K.(1999),Characteristicsofd_a-TocopherylPEG1000SuccinateforApplicationsasanAbsorptionEnhancerinDrugDeliverySystems,Pharm.Technol.,23,52-68)。然而,基于TPGS的组合物仅能轻微提高(仅提高50%至100%)DM及其类似物或衍生物的生物利用度(ZeligS,etal.,USPatent6,416,793,FormulationandUseofControlled-ReleaseIndoleAlkaloids),因此这些化合物的治疗潜力不能完全得到利用。
因此,本发明的一个目的是改善DM给药。该目的通过基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物的用于DM口服的新药物组合物实现。该口服用药物组合物包含作为活性成分的3,3’-二吲哚基甲烷以及目标添加剂(targetadditive),所述目标添加剂是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,其中疏水嵌段含量小于50质量%,并且亲水嵌段的分子量是2,250Da或更大,所述活性成分与所选择的嵌段共聚物之比等于10:1至2:I。所述药物组合物优选包含PluronicF127共聚物作为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。所述药物组合物还可包含PluronicL10。所述药物组合物还可包含可药用载体。所述药物组合物可呈片剂、冻干粉剂、混悬剂或胶囊剂的形式。图I示例说明DIM溶出的动力学(DIM浓度由光密度变化来确定)。组合物I-DM(对照);组合物2-PluronicF127和DM;组合物3-PluronicF127、PluronicLlO和DIM。图2示例说明DM在给予下面组合物的大鼠的血浆中的药代动力学组合物I-DM(对照);组合物2-PluronicF127和DM;组合物3-PluronicF127、PluronicLlO和DIM的冻干溶液(Iyophilicallydriedsolution)组合物4-PluronicF127和DM;组合物5-PluronicLlO和DIM。图3显示患有前列腺瘤(PGA)和前列腺上皮内瘤(PIN)的患者在治疗前后的形态学研究结果组I(18个患者)给予根据本发明的基于DM的药物组合物;以及组II(16个患者)给予包含结晶DIM的药物组合物。图4显示免疫组织学分析结果,其中在给药制剂之前和之后研究了IGF和EGF生长因子和TGF-P调节因子组I(4个患者)给予本发明要求保护的基于DM的药物组合物;以及组II(4个患者)给予包含结晶DM的药物组合物。具体实施例方式环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物还以名称Pluronic和Poloxamer著称。Pluronics的疏水-亲水性及其增溶水不溶性化合物的能力由聚环氧乙烧(亲水)嵌段和聚环氧丙烷(疏水)嵌段的大小和比例决定。下表(表I)显示各种Pluronics的结构性质。表I:各种Pluronics的结构性质亲7|C嵌段质量,疏水嵌段含量,_Pluronic__Da__乂瓦量__LlO__3,200__60%_L33__950__90%_F35__950__50%_L42__1,200__80%_L43__1,200__70%_L44__1,200__60%_L61__1,75090权利要求1.一种口服用药物组合物,其包含作为活性成分的3,3’-二吲哚基甲烷以及目标添加齐U,其还包含环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物作为所述目标添加剂,其中疏水嵌段的含量小于50质量%并且亲水嵌段的分子量是2,250Da或更大,其中所述活性成分与所选择的嵌段共聚物之比在10:1与2:1之间变化。2.权利要求I的药物组合物,还包含PluronicF127作为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。3.权利要求2的药物组合物,还包含PluronicLlO04.权利要求I的药物组合物,还包含可药用载体。5.权利要求4的药物组合物,所述组合物呈片剂、冻干粉剂、混悬剂或胶囊剂的形式。全文摘要本发明涉及药学。它包含含有3,3’-二吲哚基甲烷(DIM)的嵌段共聚物药物组合物。口服用药物组合物包含作为活性成分的3,3’-二吲哚基甲烷以及目标添加剂,该目标添加剂是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,其中疏水嵌段含量小于50质量%并且亲水嵌段的分子量等于2,250Da或更大,其中所述活性成分与所选择的嵌段共聚物之比为10∶1至2∶1。所述组合物改善了口服时活性化合物的血流吸收。文档编号A61K9/20GK102711755SQ201080052406公开日2012年10月3日申请日期2010年9月7日优先权日2009年9月18日发明者I.G.瓦西里瓦,V.I.基塞莱夫申请人:威勒斯法玛股份有限公司
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