早鸽—汇聚行业精英
  • 联系客服
  • 帮助中心
  • 投诉举报
  • 关注微信
400-006-1351
您的问题早鸽都有答案
3000+专业顾问
搜索
咨询

用于治疗神经退行性疾病的吲哚衍生物制作方法

  • 专利名称
    用于治疗神经退行性疾病的吲哚衍生物制作方法
  • 发明者
    B·菲加代尔, F·施密特, P·尚皮, R·雷斯曼-沃扎里
  • 公开日
    2012年3月7日
  • 申请日期
    2010年3月2日
  • 优先权日
    2009年3月2日
  • 申请人
    国家科学研究中心
  • 文档编号
    A61P25/28GK102369185SQ201080014716
  • 关键字
  • 权利要求
    1.下列通式(I)的化合物2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于其满足下列通式(Ia)3.根据权利要求1和2任一项所述的化合物,其特征在于其满足下列通式(Ib)或4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物,其特征在于其选自5.下列通式(I)的化合物6.根据权利要求5所述的化合物,其特征在于其满足下列通式(Ia)7.根据权利要求5和6任一项所述的化合物,其特征在于其满足下列通式(Ib)或(8.根据权利要求5至7任一项所述的化合物,其特征在于其选自9.包括至少一种根据权利要求1至8任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于其包括另一活性物质,特别地,该活性物质有效用于治疗或预防神经退行性疾病并且有利地选自乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、斯的明、美金刚胺和他克林;单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰;0-甲基转移酶儿茶酚胺抑制剂如恩他卡朋;谷氨酸能抑制剂如金刚烷胺和巴氯芬;胆碱能激动剂如沙可美林;多巴胺能激动剂如培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗和普拉克索;神经介质类似物或前体如L-3,4-二羟基苯丙氨酸;和抗胆碱能药物如苯海索和曲帕替平11.根据权利要求9或10所述的药物组合物,其作为药物,特别是作为神经营养或神经保护的药物使用,有利地用于治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤12.用于制备根据权利要求1至8任一项所述的通式(I)化合物的方法,其特征在于其包括下列步骤(b)色胺和下列通式(II)的化合物偶联Z-X2-R2 (II)其中Z代表游离态或活化态的羧酸官能团且&和如权利要求1所定义,以得到下列通式(I-I)的化合物13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于用结构式(II)的化合物,其中Z= CO2H,在偶联剂如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、2-H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鐺六氟磷酸盐、2-(1Η-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鐺四氟硼酸盐或0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3_四甲基脲鐺六氟磷酸盐存在的条件下进行步骤(a),其可能伴有偶联助剂如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三氮唑、3,4- 二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三氮唑、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基硫代琥珀酰亚胺14.根据权利要求12所述的方法,其特征在于用结构式(II)的化合物,其中Z= C0C1, 可能在碱如三乙胺存在的条件下进行步骤(a)15.根据权利要求12至14任一项所述的方法,其特征在于在氢化物如LiAlH4存在的条件下进行步骤(b)
  • 技术领域
    本发明涉及具有由脂肪链取代的吲哚母核的化合物(用于治疗神经退行性疾病),其制备方法及其用途
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:用于治疗神经退行性疾病的吲哚衍生物的制作方法随着预期寿命的增长,越来越多的人正遭受着神经退行性疾病如阿尔茨海默症和帕金森氏症。神经退行性疾病的特征在于与受影响传递轴的功能性亏损相关的特殊神经元亚群的进行性凋亡。该类疾病渐渐影响中枢神经系统,特别是脑部的功能,该类疾病可能或多或少会快速地(几周至几年)和通常不可逆转地发展。许多功能如运动机能、语言、记忆、 知觉和认知可以受到影响,取决于被该类疾病影响的中枢神经系统的区域。最常发生的神经退行性疾病是阿尔茨海默症和帕金森氏症。影响全世界约两千四百万人口的阿尔茨海默症是导致神经功能进行性和不可逆损伤的脑组织疾病。第一症状是近期事件记忆损伤(健忘症),随后是影响语言(失语症)、 活动组织(失用症)、视觉识别(失认症)和执行功能(如决策和计划)的认知亏损。帕金森氏症影响中枢神经系统并导致运动机能的进行性紊乱,特别是身体颤抖。用于维持多种神经元群体的神经营养因子的治疗用途已被提议用于治疗目的。虽然对受损动物模型施用重组神经营养因子已证明对神经元的存活具有有益效果,但其在人体上的应用迅速受到限制,即使其首先应受到鼓励。所述化合物的非常强烈的亲水性(阻止其通过血脑屏障并阻止其快速酶降解)使得颅内重复施用成为必需,这产生强烈的副反应。此外,用于所述不同的神经退行性疾病的其它处方药物只能降低所述疾病的进程速率,其中没有一个能够治疗疾病或甚至制止其进程。因此,寻找能够通过血脑屏障的新的更高活性分子以治疗所述神经退行性疾病是目前的实际需要。吲哚核是存在于许多具有多种生物活性的天然或非天然化合物中的母核,因其抗微生物、抗寄生虫、抗氧化、神经营养和抗炎活性已被报道。有报道称,嫁接有长脂肪链的吲哚化合物具有神经营养性质(Coowar D.等人.J. Med. Chem. 2004,47,6270)。所述结构已有描述且具有与吲哚环直接偶联的链,然而却没有衍生自色胺的结构进行所述性质的研究。有趣地,发明人随后发现从番荔枝科(Annonaceae)的一些植物,特别是凤梨释逝(Annona atemoya)、牛心番荡枝(Annona reticulata)禾口粘液罗兰树(Rolliniamucosa) 中提取的N-乙酰色胺类型的长链天然色胺衍生物(Wu Y. -C.等人.J. Nat. Prod. 2005, 68(3),406-408)和衍生自色胺的其它合成类似物对培养中的多巴胺能神经元具有保护和区分活性。
因此,本发明的目的是下列通式⑴的化合物本发明涉及下列通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,或任一比例的立体异构体或立体异构体的混合物,其中X1是CH2或C=O基团;X2是包括8至24个碳原子的饱和或不饱和的直链烃链;R1是氢原子或OH或(C1-C6)烷氧基基团如甲氧基;和R2是CH3或CH2OR3基团,其中R3是氢原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基团。本发明还涉及所述化合物作为药物,特别是用于治疗神经退行性疾病的药物的用途及其制备方法。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利