3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐制作方法

右桥千秋, 平田智之, 新留和美, 松本考史, 藤井昭仁, 龟井稔之

2012年5月16日

2010年5月12日

2009年5月14日

大日本住友制药株式会社

A61P9/00GK102459215SQ20108003154

呋喃 苯基 氨基

1.式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C7_14芳烷基，其芳基部分被选自以下基团中的广3个相同或不同的基团取代(a)卤素，(b)Ci_4烷基，其任选地被广3个氟原子取代， (C)Cy烷氧基，其任选地被广3个氟原子取代，以及 (d) C1^4烷基羰基，其任选地被Cy烷氧基取代3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C7_14芳烷基， 其芳基部分被Ci_4烷基取代，该Ci_4烷基任选地被广3个氟原子取代4.根据权利要求广3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C7_14 芳烷基，其芳基部分被甲基、乙基、2-丙基或1，1，1-三甲基甲基取代5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-苯基乙基，其苯基部分任选地被选自以下基团中的广3个相同或不同的基团取代(a)卤素，(b)Ci_4烷基，其任选地被广3个氟原子取代， (C)Cy烷氧基，其任选地被广3个氟原子取代，以及 (d) C1^4烷基羰基，其任选地被Cy烷氧基取代6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-苯基乙基，其苯基部分被Ci_4烷基取代，该Ci_4烷基任选地被广3个氟原子取代7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-苯基乙基，其苯基部分被甲基、乙基、2-丙基或1，1，1-三甲基甲基取代8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(IS)-I-苯基乙基，其苯基部分任选地被选自以下基团中的广3个相同或不同的基团取代(a)卤素，(b)Ci_4烷基，其任选地被广3个氟原子取代， (C)Cy烷氧基，其任选地被广3个氟原子取代，以及 (d) C1^4烷基羰基，其任选地被Cy烷氧基取代9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(IS)-I-苯基乙基，其苯基部分被Ci_4烷基取代，该Ci_4烷基任选地被广3个氟原子取代10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(IS)-I-苯基乙基，其苯基部分被甲基、乙基、2-丙基或1，1，1-三甲基甲基取代11.根据权利要求广7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为 1-(4-甲基苯基)乙基12.根据权利要求广7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为 1-(4-乙基苯基)乙基13.根据权利要求广7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为 144-(2-丙基)苯基)乙基14.根据权利要求广7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为 1-(4-(1, 1，1-三甲基甲基)苯基)乙基15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为五元至十元的杂芳基-Cy烷基，其杂芳基部分被选自以下基团中的广3个相同或不同的基团取代(a)卤素，以及(b)C^4 焼基16.根据权利要求广15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氰基17.根据权利要求广15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为硝基18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自以下的化合物组3-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-[4-({1-[(2_丙基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-[4-({1-[(1，1，1_三甲基甲基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(1_苯基丙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(l-苯基丁基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(1_苯基乙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(2，4-二氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(4-甲基苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-溴苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[4- (4-甲氧基苯基)丁 -2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (3，4- 二氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (3-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，344-{[1_(萘-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-丙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(4-苯基丁-2-基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基) 酰胼，3- (4- {[ 1- (4-氯苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，344-{[1-(萘-1_基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3-氯-4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-[4-({1-[4-(甲氧基乙酰基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-三氟甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ (3E) -4-苯基丁 -3-烯-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-氟萘-1-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- {[ 1- (3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (2，3，4-三氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (6-甲基萘-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (4-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(2-氯-4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (3-氟-4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(2，3-二氟-4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[ (IS)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，以及3-(4-{[ (IS)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自以下的化合物组3-(4-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(1_苯基乙基)氨基]苯基}-2_呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，以及3-(4-{[ (IS)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰胼20.式(II)所表示的化合物或其药学上可接受的盐21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A由下式(a)所表示22.根据权利要求20或21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为硝基23.式(III)所表示的化合物或其药学上可接受的盐24.药物组合物，包括权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的25.药物组合物，包括权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗选自以下的症状和疾病高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、 肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症26.用于糖尿病的治疗剂，包括权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐27.用于治疗和/或预防以下的症状和疾病的方法，所述方法包括向患者给予有效量的权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述症状和疾病选自高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、 高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症28.权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗以下的症状和疾病的药物组合物中的应用，所述症状和疾病选自高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、 高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症29.药物，包括权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下药物组(A)的一种药物的组合所述的药物组(A)由以下构成胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制齐U、缩二胍、胰岛素促分泌素、GLP-U GLP-I类似物、GLP-I促分泌素、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、β 3-激动剂、DPPIV抑制剂、香树精激动剂、糖原异生抑制剂、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂、11 β -HSDl抑制剂、脂联素或脂联素受体激动剂、瘦素抗性改善剂、生长抑素受体激动剂、AMPK活化剂、醛糖还原酶抑制剂、神经营养因子、PKC抑制剂、AGE抑制剂、活性氧清除剂、脑血管扩张剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、钙拮抗剂、ACE/NEP抑制剂、阻断剂、α-阻断剂、α β-阻断剂、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、中枢性减肥药、胰脂肪酶抑制剂、肽类食欲抑制剂、胆囊收缩素激动剂、黄嘌呤衍生物、噻嗪类制剂、抗醛固酮制剂、碳酸酐酶抑制剂、氯苯磺酰胺制剂、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、 布美他尼以及呋塞米30.药物，包括权利要求四所述的组合，其中，所述的药物组(A)由以下构成胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、 GLP-UGLP-I类似物以及GLP-I促分泌素31.用于治疗和/或预防以下的症状和疾病的方法，该方法包括向哺乳动物给予权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及选自权利要求四所限定的药物组(A)中的一种药物，所述症状和疾病选自高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症32.根据权利要求31所述的治疗和/或预防方法，其中，所述的药物组(A)由以下构成胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、 DPPIV抑制剂、GLP-I、GLP-I类似物以及GLP-1促分泌素33.权利要求广23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及选自权利要求四所限定的药物组(A)中的一种药物在制备用于预防和/或治疗以下的症状和疾病的药物组合物中的应用，所述症状和疾病选自高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、 由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症34.根据权利要求33所述的应用，其中，所述的药物组(A)由以下构成胰岛素制齐U、胰岛素抗性改善剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、 GLP-UGLP-I类似物以及GLP-I促分泌素35.用于制备式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法36.根据权利要求35所述的方法，其中，Y为基团-C0NHNH237.根据权利要求35所述的方法，其中，Y为基团-C00R9，并且使式(IV)所表示的化合物酰胼化而得到的化合物与式(K)所表示的化合物进行反应38.根据权利要求36所述的方法，其进一步包括以下步骤广4，其中，通过步骤4的反应获得式(IV)所表示的化合物，其中Y为基团-CONHNH2,其为式(J)所表示的化合物步骤1 在碱的存在下，使式(A)所表示的化合物与式(B)所表示的化合物进行反应， 随后在酸的存在下，在醇溶剂R4OH中进行反应39.下式(IV)所表示的化合物或其药学上可接受的盐

本发明涉及一种新型的3- (4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐，其具有胰高血糖素受体拮抗活性