新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂制作方法

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专利名称

新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂制作方法
发明者

校登明, 梁志, 王世新, 祝力, 胡伟
公开日

2012年5月16日
申请日期

2010年6月13日
优先权日

2009年6月15日
申请人

凯美隆(北京)药业技术有限公司
文档编号

A61P29/00GK102459188SQ201080036274
关键字

吡啶酮酰胺氨基新型
权利要求

1.由式I表示的化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rtl为H或C1-C6烷基；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为!！或^-仏烷基；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N时则没有&；或者X为C时，&为H或 C1-C6烷氧基；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药5.如权利要求1所述的化合物，其中X为C时，&为C1-C4烷氧基或五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中所述杂环基包含独立地选自0、N和S的1-5个杂原子，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由商素、羟基、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自由以下基团组成组任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；c2-c6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6 环烷基；具有杂原子0、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基、任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，其中所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基、芳基环烷基组成的组，其中所述芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，并且环烷基上的1-6个碳原子任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；杂芳基环烷基，其中杂芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，并且环烷基上的1-6个碳原子任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；和C1-C6烷基C1-C6环烷基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基W1-C6烷氧基和羟基组成的组；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7*IU虫立地选自H或卤素；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药8.根据权利要求1所述的化合物，其中Rtl为H或C1-C6烷基氓为H或C1-C6烷基；当 X为N时，&不存在，当X为C时，&为H或C1-C6烷氧基；R3为选自由以下基团组成的组任选被一个或多个卤素或羟基取代WC1-C6烷基；C2_C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基、具有杂原子0、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基；任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，其中所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；芳基环烷基，其中芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，环烷基具有1-6个碳原子；和C1-C6烷基C1-C6环烷基；并且R4、R5> R6> R7和R8独立地选自H或卤素；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药9.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式结构10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rtl为H或C1-C6烷基氓为H、C1-C6烷基或卤素；Ii2为H或C1-C6烷氧基；R3选自由以下基团组成的组任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；c2-c6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子0，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基；任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；芳基环烷基，其中芳基为具有杂原子0，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，环烷基具有1-6个碳原子K1-C6烷基C1-C6环烷基；和R4、R5> R6> R7和R8独立地选自H或卤素；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药11.根据权利要求9所述的化合物，其具有下式结构12.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式结构13.根据权利要求12所述的化合物，其具有下式结构14.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式结构15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式结构16.一种药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体17.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用18.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防MEK介导的疾病或病症的药物组合物中的应用19.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物中的应用20.根据权利要求19所述的用途，其中所述增殖性疾病选自炎症性疾病或癌症21.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在足以抑制MEK酶量下与其接触从而达到抑制其的方法22.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药所组成的合成物在有效量下治疗或预防MEK介导的疾病或病症对个体的调节的方法23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的疾病或病症为增殖性疾病24.根据权利要求23所述的方法，其中所述增殖性疾病选自由炎症性疾病和癌症组成的组
技术领域

本发明涉及一系列取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺，其为MEK抑制剂并可用于治疗炎症性疾病、癌症及其它过度增殖性疾病本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物、本发明化合物在制药中的用途以及使用本发明在治疗哺乳动物(特别是人类)的过度增殖性疾病的方法
背景技术

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法律状态

专利名称：新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂的制作方法蛋白激酶构成了结构相关的、通过将磷酸基团从三磷酸核苷转移到蛋白受体的 Ser.Thr或Tyr残基而发挥作用的酶家族。由蛋白激酶接到的蛋白质可逆磷酸化事件调控着多种细胞功能，包括DNA复制，细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长和分化。此外，蛋白激酶的活性与包括癌症在内的多种疾病相关。在迄今已知的100多个主要致癌基因中，有很多是编码已知在人类癌症中突变和/或过表达的受体和细胞质蛋白激酶(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411 =355-365 (2001)) 因此，今年来蛋白激酶标靶吸引了大部分的药物研发注意力，并且有若干蛋白激酶抑制剂获得了监管部门的批准(有关综述参见 Fischer, Curr. Med. Chem. ,11 1563 (2004) ；Dancey and Sausville, Nature Rev. Drug Disc.，2 :296(2003)) οRas/Raf/MEK/ERK通路是中央信号转导通路，其将信号从多个细胞表面受体传送到细胞核内调控基因表达的转录因子。该通路常被称为MAP激酶通路，MAHi表示丝裂原活化蛋白激酶，说明该通路可由丝裂原、细胞因子以及生长因子刺激(Steelman et al., Leukemia 2004，18，189-218)。该通路可根据刺激物和细胞类型来传送导致凋亡或细胞周期进程被抑制或诱导的信号。现已发现Ras/Raf/MEK/ERK通路在细胞增殖和抑制调往方面具有重要的作用。在恶性转化的细胞中常常会观察到该通路的异常活化。在约30%的人类癌症中观察到Ras原癌基因的扩增和导致表达具有组成活性的Ras蛋白的激活突变 (Stirewalt et al.，Blood 2001，97，；3589_95)。在 50 % 的结直肠癌、90 % 以上的胰腺癌以及其它多种癌症中都发现了突变的致癌形式的Ras (Kohl et al. , Science 1993,260, 1834-1837)。现已在永生细胞系中证明了 Ras对增殖和肿瘤形成的作用(McCubrey et al.，Int J Oncol 1995，7，295-310)。现已在60%以上的恶性黑色素瘤中鉴定出bfcif 突变(Davies，H et al. ,Nature 2002，417，949954)。由于已经检测到高水平的Ras突变，该通路一直被视为进行干预治疗的重要靶标(Chang etal.，Leukemia 2003，17，1263-93)。由于MAP激酶级联的组成性激活或过度激活在细胞增殖和分化中具有关键作用，抑制该通路无疑是有利于过度增殖性疾病的治疗。由于位于Ras和Raf的下游，MEK是该通路的关键成员。此外，MEK是引人注目的治疗靶标还因为MAP激酶、ERKl和ERK2是MEK 磷酸化的仅知底物。现已有多个研究发现抑制MEK具有潜在的治疗效果。例如现已发现小分子MEK抑制剂在小鼠一种移植模型中抑制人肿瘤的生长，(kebolt-Leopold et. al.， Nature-Medicine,1999 5(7) ,810-816 ；Trachet et al. AACR April 6—10，2002，Poster &num ；5426)并且抑制急性髓细胞性白血病细胞的生长(Milella et. al.，J. Clin. Invest.， 2001，108(6)851-859)。适合作为MEK抑制剂的化合物还公开于WO 00/41994 ；WO 00/42022 ；W000/42029 ； WO 00/68201 ；WO 01/68619 ；WO 02/06213, WO 03/077914, W005/023251, WO 05/121142， W007/014011, WO 07/071951, WO 07/123939, W008/021389, WO 08/078086, WO 08/120004, WO 08/124085， WO 08/125180， W009/018233, W007/044084, W007/121481 and WO 09/018238。
本发明提供了由式I表示的化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药本发明提供了由式I表示的取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺类新型化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，以及所述化合物的组合物。这些化合物可作为MEK抑制剂并可用于治疗炎症性疾病、癌症及其它过度增殖性疾病。本发明还提供了治疗哺乳动物(特别是人类)的炎症性疾病、癌症和其它过度增生性疾病的方法。式I

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