专利名称：杂环基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高选择性腺苷a2a受体拮抗剂的用途的制作方法腺苷是一种由机体内所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(Al、A2A、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族。Al和A3偶联成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶联成激动型G蛋白。A2a受体王要存在于脑中，在神经元和胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中为中等水平至高水平)。在外周组织中，A2a受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A2a受体与多巴胺D2受体共区域化，提示了脑中腺苷和多巴胺信号传导整合的重要部位。腺苷A2a受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello, F.；Bastia, E. ；0ngini, E. ；Monopoli, A.Emerging Therapeutic Targets,2000,4,635)。A2a受体拮抗剂是用于治疗成瘾的潜在有用的疗法。滥用的主要药物(阿片制齐U、可卡因、酒精等)直接或间接调节神经元(特别是含有高水平的A2a腺苷受体的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示给予A2a受体拮抗剂减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“The Critical Role of Adenosine A2a Receptors and Gi 旦 y Subunits in Alcoholismand Addiction From Cell Biology to Behavior” (The Cell Biology of Addiction,2006,第 291-316 页)以及 Stephen P. Hack 和 Macdonald J. Christie 的 “Adaptationsin Adenosine Signaling in Drug Dependence Therapeutic Implications，， (CriticalReview in Neurobiology,第 15 卷，235-274 (2003))。还可参见 Alcoholism :Clinical andExperimental Research(2007),31(8),1302-1307。A2a受体拮抗剂可用于治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。Clinical Genetics (2000)，58 (I)，31-40 以及其中的参考文献。、选择性A2a拮抗剂可用于急性和预防性地治疗偏头痛。选择性腺苷拮抗剂已在偏头痛的急性和预防性动物模型中均显示出活性(Kurokawa M.等的“Effects of K-056, anovel selective adenosine A2a antagonist in animal models of migraine，，,Abstractfrom Neuroscience 2009)。A2a受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的潜在有用的疗法。A2a拮抗剂已知在多种抑郁症模型(包括强迫游泳实验和悬尾实验)中诱导活性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为延长引起而不是由运动刺激效果引起。Neurology (2003)，61 (增刊 6)S82-S87。A2a受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的潜在有用的疗法。A2a拮抗剂已显示抑制体内情绪 / 焦虑反应。Neurobiology of Disease (2007)，28 (2) 197-205。 A2a拮抗剂已见述于US 7,468, 373B2.US 2009/0054429A1及其中的参考文献中。
US 2009/0054429A1中所公开的化合物类具有混合的A2a和Al受体拮抗活性。对于A2a受体拮抗对其在治疗上有用的许多障碍来说，Al受体活性是不希望有的，并可能导致副作用或甚至对抗化合物主要的A2a活性的有益效果。本发明提供了一小组化合物，所述一小组化合物被母案中所述的类所涵盖，但已发现其对A2a受体具有令人惊奇且出乎意料的选择性。本发明的选定化合物组的A2A/A1活性比率为至少50/1，而该类的一般成员的A2a/Al活性比率为1/1。因此，本发明的化合物预期具有高得多的治疗功效和/或小得多的副作用。选定的式A的杂芳基取代的芳基茚并嘧啶显示出相对于Al受体拮抗的对A2a受体拮抗的不一般高的选择性。

本发明涉及一种新的芳基茚并嘧啶A及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。其中X、R2、R3和R4如说明书中所定义。