专利名称：新颖的嘧啶衍生物和它们在治疗癌症和其它疾病中的用途的制作方法Toll样受体(TLR)在各种免疫细胞(包括巨噬细胞和树突细胞(DC))上表达。TLR 识别病原体上的分子基序(称为病原体相关的分子模式(PAMP)) (I)0迄今为止，已经在人中鉴定了 13种TLR，这些包括限制在细胞表面的TLR 1、2、4、5和6，和在核内体中表达的 TLR 3、7、8和9。不同的TLR识别不同的病原体衍生的配体，例如TLR 2 (细菌脂蛋白)、3 (双链RNA/聚(I C))、4 (脂多糖),5(鞭毛蛋白)、7 (单链RNA)和9 (含有CpG的DNA) (2)。在抗原呈递细胞(例如DC)上连接TLR导致促炎细胞因子的产生、DC成熟和致敏(priming) 适应性免疫系统(3)。TLR7和TLR9通过浆细胞样树突细胞(pDC)来表达，并且配体识别导致干扰素-a (INF-α)的分泌0)。探究TLR的活化效果的临床前研究(使用细菌或病毒组分，作为单疗法给药(dosed)和/或与抗肿瘤药剂联合给药)已经在各种鼠肿瘤模型中显示了肿瘤生长抑制(5)。已经描述了数种小分子TLR7激动剂，包括咪唑并喹啉(咪喹莫德)，其用于治疗许多皮肤病症，例如生殖器疣、触染性软疣和黑素瘤。就黑素瘤而言，在皮肤转移性黑素瘤和恶性小痣中局部施用咪喹莫德(Aldara，Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN)显示了治疗反应(6)，并且已经批准用于治疗表浅性基底细胞癌(BCC) (7)。临床前和临床研究表明，咪喹莫德可能通过1型IFN和IFN-诱导基因的诱导作用而起作用，其进而可以直接影响肿瘤细胞生长和/或适应性免疫系统的控制(harness)组分(6，7)。852A是另一种咪唑并喹啉，其与咪喹莫德不同，其适合于全身给药。目前，在许多癌症适应症(包括黑素瘤) 中，852A处于二期临床试验(8)。然而，在治疗疾病(例如癌症)中仍然需要更有效的进一步的TLR7激动剂，与其它已知的TLR7激动剂(例如852A)比较，它们具有优异的效力和/或有利的物理性能(例如，渗透性更高和/或血浆蛋白结合更低)和/或有利的毒性特性(profiles)和/或有利的代谢特性。正如现在本文所证明的，本发明的嘧啶衍生物能够在体外活化TLR7。由于这种活性，预期本发明的嘧啶衍生物在预防或治疗人的疾病(例如癌症)中具有价值，或者作为单疗法或者与其它化疗剂或放射治疗方案联合。发明概述根据本发明的第一个方面，因此提供式(I)化合物或其可药用盐本发明涉及式(I)化合物其中L1、R1、R2、R3、R4和X如说明书中所定义。本发明还涉及制备此类化合物的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗疾病例如癌症中的用途。