专利名称：锝-和铼-双(杂芳基)络合物,及其使用方法锝-和铼-双(杂芳基)络合物，及其使用方法本申请是申请 号为200580011062. 1母案的分案申请。该母案的申请日为2005年 2月14日；发明名称为“锝-和铼-双(杂芳基)络合物，及其使用方法”。相关申请本申请是2003年3月11日提交的，美国申请序列号第10/386,403的部分延续； 其要求2002年3月11日提交的美国临时专利申请序列号第60/363，142的优先权。本申请还要求2004年2月12日提交的美国临时专利申请序列号第60/543，986 ；以及2004年 4月29日提交的美国临时专利申请序列号第60/566，635的优先权。特此将全部内容引入作为参考。由于它们的成分放射性核素的物理性质，放射性药物可用作诊断或治疗剂。因此， 它们的应用并不是基于其本身的任何药理作用。大多数临床使用的这类药物与发射Y射线的核素结合的诊断剂，由于其配位的配体的物理，代谢或生化性质，在静脉注射后其可定位于特定的器官。所得的影像可以反映出器官的结构或功能。借助于检测放射性分子发射的电离辐射分布的Y照相机获得这些影像。在放射成像中，放射性标记是发射Y射线的放射性核素，并且可用Y-射线检测相机对放射性示踪剂进行定位(这种方法通常称为Y闪烁照相术)。成像部位是可检测的， 因为可选择将放射性示踪剂定位于病理部位(称为阳性造影(positive contrast))；可选地，可特别地选择将放射性示踪剂不定位于这样的病理部位(称为阴性造影(negative contras)0目前在核医学领域中实施的许多方法涉及提供主要器官和肿瘤内血流(灌流)诊断影像的放射性药物。这些放射性药物在所研究器官内的区域性摄取与血流量成比例；高血流量的区域将显示出最高的放射性药物浓度，而流量小或无血流的区域则具有相对较低的浓度。诊断影像所显示的这些区域性差异在鉴别灌流不足的区域中是有益的，但是不能提供明显地低灌流区域内的组织的代谢状态信息。众所周知在肿瘤块内肿瘤经常具有缺氧区域。当肿瘤快速增殖时这些结果与肿瘤的脉管系统的扩散不匹配。优先在缺氧区域定位的放射性药物可用于提供在肿瘤诊断和治疗处理中有用的影像，如Champman所提议，“Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Procedures—A Review of Recent Clinical Studies，，， Radiother. Oncol.，20 (Si)，13-19 (1991)。此外，在肿瘤缺氧区域内定位的，但是可用具有适宜的α-或β-放射的放射性核素标记的化合物可用于体内的肿瘤放射治疗。在大脑或心脏内，缺氧通常伴随由例如动脉阻塞或增加的需求的组合和血流量不足引起的偶发局部缺血(ischemic episode)。然而，常规临床使用的许多放射性核素是不理想的。例如，发射阳电子的同位素 (例如18F)是由回旋加速器产生，并且寿命短，因此需要在单独的部位或区域进行同位素制备，放射性化学合成，和诊断成像。基于发射阳电子的同位素的的方法成本是很高，并且这些中心在全世界非常少。而123I-放射性药物可以与广泛使用的Y照相机成像系统一起使用，123I具有13小时的半衰期(其限制了基于这种同位素的放射性药物的分布)并且制造昂贵。3H标记的硝基咪唑不适合于体内的临床成像，并且仅能用于基础研究。 在人体内最佳的放射成像必须考虑很多因素。为了使检测效率最大化，优选发射 100至200keV范围γ能量的放射性核素。为了使患者吸收的辐射剂量最小化，放射性核素的物理半衰期应与成像方法允许的一样短。为了在任何一天和一天中的任何时候进行检查，在临床部位总是具有可利用的放射性核素源是有利的。已知放射成像可使用多种放射性核素，包括Ga-67，Tc_99m，In-Ill, 1-123， 和1-131。优选的适于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ -光量子对于与广泛使用的、照相机一起使用是理想的。它具有短的(6小时)半衰期，当考虑患者的放射剂量时这是希望的。Tc-99m可以容易地以相对低的成本通过商品化的99Mo/Tc-99m发生器系统得到。因而，全世界实施的所有放射性核素成像研究中有 80 % 使用 Tc-99m。通常参见 Reedijk J. "Medicinal Applications of heavy-metal compounds"Curr. Opin. Chem. Biol. (1999)3(2) :236_240 ；禾口 Hom，R. K., Katzenellenbogen,J. A. "Technetium-99m-labeled receptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals"Nuc. Med.和 Biol. (1997)24:485-498。这些优点，加上单光子发射计算体层摄影照相机对于Tc-99m的140keV能量是最优化的事实，清楚地表明了 Tc-99m 标记的显像剂的优越性。最近，开发出一种新的Tc(I)标记系统。Aberto，R.，Schibli，R.，Egli，A.， Schubiger, A. P. , Abram, U. , Kaden, T. A. "A Novel Organometallic Aqua Complex of Technetium for the Labeling of Biomolecules :Synthesis of ["mTc(OH2) 3 (C 0) 3] +from["mTc04] -inAqueous Solution and Its Reaction with a Bifunctional Ligand，，J. Am. Chem. Soc. (1998) 120 :7987_7988 ；禾口 Alberto， R. ， Schibli, R.， Daniela, Α. , Schubiger, Α. P., Abram, U. , Abram, S. , Kaden, Τ. Α. "Application of technetium and rhenium carbonyl chemistry to nuclear medicine__Preparation of [Net4] 2 [TcCl3 (CO) J from [NBu4] [TcO4] and structure of [NEt4] [Tc2 (u-Cl) 3 (CO) 6]； structures of the model complexes [NEt4] [Re2 (u_0Et) 2 (u_0Ac) (CO) 6] and [ReBr ((-CH2S (CH2) 2C1} 2 (CO) 3] "Transition Met. Chem. (1997)22 :597_601。这种系统具有有机金属 Tc (I) 的羰基化学性质的优有点。重要地，已经阐明了 [99mTc(OH2)3(CO)3]+的化学性质，并将其简化至一点，其中该方法是常规的并且对当前使用的Tc(V)化学性质来说提供了一种实用的备选方法。与高反应性的Tc (V)-氧中心相反，其中Tc (V)-氧中心化学性质有时是不可预知的并且包括标记物提纯步骤，而Tc(I)方法提供了有吸引力的标记备选方法。然而，与 Tc (V)-氧中心不同，Tc⑴(CO)3+中心由于三个羰基的存在限制了 Tc可利用的可能的配位几何结构(coordination geometry)的数量。环绕金属中心的羰基配体的正面排列(facial arrangement)还对剩余的三个位置的结合的可能性造成了空间限制。而且，[99mTc(OH2)3(CO)3] +络合物可以容易地在1个大气压的一氧化碳(CO)下在盐水中进行制备。部分地由于金属中心d6电子的排列，对水和空气稳定的Tc(I)络合物是高度惰性的Tc(I)络合物类(Tc(I)Complexes)的实际的前体。如已经所指出的，有机金属三 (水合)离子的制备简单并且容易，便于操作和形成产物。已经证明取代的不稳定的H2O配体可使Tc (CO)3+中心完整。与常规使用的Tc(V)-氧中心体系相比，稳定的中心具有更小和更低极性的附加优点。在生物学有关的系统中这种特性是有利的，其中金属中心的加成会影响化合物的尺寸，形状，和潜在的生物活性。虽 然当前在锝结合中使用了不同的螯合剂，但是所有这些示踪剂具有一种或多种导致它们不太理想的缺点HYNIC需要共配体(coligand) ；MAG3仅可与Tc (V)-氧物种一起使用；EDTA/DTPA主要与Tc(V)-氧一起使用并且它保留标记的能力很弱。因此，需要另外的锝-99m螯合剂。新的显示出快速，有效的标记并且对Tc (V)-氧和Tc (I)-三羰基中心显示出优秀的标记保留能力的不使用共配体的放射标记的螯合剂作为生物学有关分子的潜在螯合剂对于临床评价是有吸引力的候选者。
通常，本发明涉及放射性核素与杂芳基配体，例如咪唑基和吡啶基配体的络合物， 以及它们在适于多种临床诊断和治疗应用的放射性药物中的用途。本发明的另一个方面涉及，例如，形成上述络合物一部分的咪唑基和吡啶基配体。还描述了放射性核素络合物的制备方法。本发明的另一个方面涉及，例如，基于通过固相合成方法衍生的适于与小肽共轭的赖氨酸，丙氨酸和双氨基酸的咪唑基和吡啶基配体。另外，本发明涉及使用本发明的络合物使哺乳动物部位成像的方法。根据下文的说明，附图和权利要求本发明的这些实施方案，其它实施方案，以及它们的特征和特性将是显而易见的。图1 描述了 [Tc(C0)3(L3a)]的结构。图2描述了 [ReCl3 (L3a-乙酯)]的结构。图3描述了 [Re (CO) 3 (Lla-甘油)]的结构。图4描述了生物分布研究的结果。

本发明涉及锝-和铼-双(杂芳基)络合物，及其使用方法。本发明一个方面涉及放射性核素与不同杂芳基配体，例如咪唑基和吡啶基配体的络合物，以及它们在适于多种临床诊断和治疗应用的放射性药物中的用途。本发明的另一个方面涉及形成上述络合物一部分的咪唑基和吡啶基配体。还描述了放射性核素络合物的制备方法。本发明的另一个方面涉及基于通过固相合成方法衍生的适于与小肽共轭的赖氨酸，丙氨酸和双氨基酸的咪唑基和吡啶基配体。另外，本发明涉及使用本发明的络合物使哺乳动物部位成像的方法。