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作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物制作方法

  • 专利名称
    作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物制作方法
  • 发明者
    井上义, 山岸竜也, 岛田薰, 新野义政, 森田干雄, 渡边修造
  • 公开日
    2012年5月9日
  • 申请日期
    2010年5月31日
  • 优先权日
    2009年5月29日
  • 申请人
    拉夸里亚创药株式会社
  • 文档编号
    A61K31/444GK102448937SQ20108002343
  • 关键字
  • 权利要求
    1. 一种下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途,2. 一种通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐,3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R3独立地选自由(1)卤素及(2)不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代的Cp6烷基构成的组;R4和R5独立地为氢、卤素或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代的C1-Q焼基;当ρ为0时,Ar选自由苯基、吲哚基及喹啉基构成的组;其中,Ar可选地被1 5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-0_苯基,其中,苯基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代、(4)_0η-杂环基,其中,杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代、(5)_0η-(ν6 烷基,其中,烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代、(6) -0n-C3_6环烷基,其中,环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代及(7)_CN构成的组中的取代基取代;其中,η为0或1 ;当η为0时,化学键代替On而存在;当P为1时,Ar为可选地被1 5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3) -On-Ch6烷基,其中,烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代、(4)-0n-C3_6环烷基,其中,环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代及(5)_CN构成的组中的取代基取代的芳基;其中,η为0或1 ;当η为0时,化学键代替On而存在4.一种化合物,其中,所述化合物选自如下(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_(4-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺;(R)-3,5-二氯-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉_2_羧酰胺; (1R,2R)-2-甲基-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)-2_(4_(三氟甲基)苯基)环丙烷羧酰胺;(R)-4-叔丁基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-N-(l-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)_2_(4-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺;(R)-2-(对甲基苯氧基)-Ν-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺; (R)-I-甲基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R)-2-(2,4-二氯苯氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)乙酰胺;(R)-2-(4-溴苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-3_(3-氟苯基)-Ν-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)丙酰胺; (R)-3-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯并呋喃_2_羧酰胺;(R)-5_叔丁基-2-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)呋喃-3-羧酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_3_(三氟甲基)苯甲酰胺; (R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_4_(三氟甲基)苯甲酰胺; (R)-5-苯基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_2_(三氟甲基)呋喃-3-羧酰胺;(R)-3_氟-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺;(R)-3_氟-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_4_(三氟甲基)苯甲酰胺;(R)-4-氟-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_3_(三氟甲基)苯甲酰胺;(R)-2-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_6_(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_5_(三氟甲基)吡啶酰胺; (R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺; (R)-I-甲基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺;(R)-3-(1H-吲哚-1-基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙酰胺;(R)-I-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_5_(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R)-N-(1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-氟-IH-吲哚-2-羧酰胺; (R,E)-N-(l-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺;0 ,幻4-(1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺; (R)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_ (4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺;(R)-3-(6-氟-IH-吲哚-1-基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙酰胺;(R)-N-(1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(6-氟-IH-吲哚-1-基)丙酰胺;(R)-N-(1-(5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2- -(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺;(R)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)吡啶酰胺;(R)-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺;N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酰胺;(R,E)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙烯酰胺;(1R,2R)-N-((R)-1-(6-O,2,2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)_2_ (三氟甲基) 苯基)环丙烷羧酰胺;(R)-N-(1-(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺;反式-2- (7-氟-IH-吲哚-3-基)-N- ((R)-1-(5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(R)-3-氯-4-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-4-叔丁基-N-(l-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-3-氯-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹噁啉_2_羧酰胺; (R)-4_甲氧基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)喹啉_2_羧酰胺; (R)-5-异丁基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)异噁唑_3_羧酰胺;(R)-3-(2-甲基噻唑-4-基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯并[b]噻吩_2_羧酰胺; (R)-3-(苄氧基)-4-甲氧基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-3-苯氧基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (1S*,2S*) -2- (1H-吲哚-3-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*) -2- (1H-吲哚-3-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氣乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(R)-5-氯-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-3-羧酰胺;(R)-5-甲氧基-1-甲基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺;(R)-l,6-二甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺;(R)-6-氟-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-3-羧酰胺;(R)-5-甲基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺;(R)-5_氟-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺; (R)-5-氯-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺; (R)-6-氯-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺; 反式-2-(1Η-卩引哚-6-基)-N-((R)-I-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;(R)-l,5-二甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R)-5-氟-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺;(R)-5-氯-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺;(R)-6_氟-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺;(R) -N- (1- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_4_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺; (R)-5-苯基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)异噁唑_3_羧酰胺; (R)-5-溴-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺; (R)-6-氯-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺;(R)-I-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_5_(三氟甲氧基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_3_(三氟甲氧基)苯甲酰胺; 反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(异喹啉-3-基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2- (2-氟-5-甲氧基苯基)-N- ((R)-1-(5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-((IH-吲哚-1-基)甲基)-N-((R)-1-(5-O,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(R)-6-氟-1-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺;反式-2-(2,5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-O,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;反式-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-O,5-二氟苯基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(2,5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-O,2,2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;反式-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-4-基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)4-((1 )-1-(542,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*) -2- (1H-吲哚-6-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氣乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(喹啉-6-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2- (5-氟-IH-吲哚-2-基)-N- ((R)-1-(6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(1H-吲哚-4-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-(8-氯喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(R)-5-甲氧基-N-(1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R) -N- (1- (6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)_4_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺;(R)-3-苯氧基-N-(l-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-6-甲氧基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉_2_羧酰胺;(1S*,2S*) -2- (1H-吲哚-2-基)-N- ((R) -I- (6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _3_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*, 2R*) -2- (1H-吲哚-2-基)-N- ((R)-1-(6- 0,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _3_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*) -2- (1H-吲哚-2-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;反式-2-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)-N- ((R)-1-(6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(1圹,210-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(R,E)-3-(喹啉-2-基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙烯酰胺;(13*,25*)4-((1 )-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶 _2_ 基)乙基)_2_ (2,4,6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-(3,5-二氟苯基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-(3-甲氧基苯基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1圹,210-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((R)-I-(5-(环丙基甲氧基)吡啶_2_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;(1圹,2104-(00-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酰胺;(仗,25*)4-((1 )-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2,4,6-三氟苯基) 环丙烷羧酰胺;(13*,25*)4-((1 )-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪 _2_ 基)乙基)_2_ (2,4,6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺;(1圹,2104-(00-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_2_ (2,4,6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*) -2- (1H-吲哚-4-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*)-2-苯基-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-苯基-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*)-2-苯基-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-苯基-N-((R)-I-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*)-2-苯基-N-((R)-I-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-I-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lR*,2R*)-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-I-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542,2,2_三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-((3-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542,2,2_三氟乙氧基)批啶_2_基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-((4-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lR*,2lO-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;(lR*,2lO-2-((3-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542,2,2_三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(lR*,2R*)-2-((3-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lR*,2R*)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542,2,2_三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(lR*,2R*)-2-((4-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-(4-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-O,2, 2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(15*,25*)4-((1 )-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-7-基) 环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基) 环丙烷羧酰胺;(lR*,2R*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基) 环丙烷羧酰胺;4-(苄氧基)-3-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺; 2-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺; (R)-N-(1-(6-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_2_ (三氟甲基) 苯氧基)乙酰胺;(R)-5-氟-N-(1-(6-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺;(S)-4-异丙基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (S)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(仗,25*)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((S)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(1圹,210-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((S)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)环丙烷羧酰胺;(lS*,2S*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((S)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(lR*,2R*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((S)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(⑶-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((S)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶 _2_ 基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1S*,2S*)-2-苯基-N-((S)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;(1R*,2R*)-2-苯基-N-((S)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)环丙烷羧酰胺;((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯;((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺;(R)-2-羟基-4-苯基-N-((R)-l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)丁酰胺;((S)-I-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯;((R)-I-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯;((R)-3-(4-氯苯基)-1_氧代-l-(( (R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯;((S)-3-(2-氯苯基)-1_氧代-l-(( (R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯;((S)-3-(2-氟苯基)-1_氧代-l-(( (R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(R)-2-(2-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 丙酰胺;(R)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)乙酰胺;(R)-2-(邻甲苯氧基)-Ν-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-2-(间甲苯氧基)-Ν-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-2-(2,4-二甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)乙酰胺;(R)-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 乙酰胺;(R)-2-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)乙酰胺; (R)-2-氨基-N-((R)-I-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_3_ (2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺;((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸异丁酯;((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸乙酯;N-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺; 4- (2,2,2-三氟乙氧基)-N- ((5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)甲基)苯甲酰胺; 6_氟-1-甲基-N-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)甲基)苯甲酰胺; (R)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_ (3-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺;(R)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_ (2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺;(R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺; (R)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺; (R) -N- (1- (5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-甲基-5-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)吡啶酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_3_(三氟甲氧基)苯甲酰胺;(R) -4-氟-3-苯氧基-N- (1- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺;4_ (叔丁基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺;N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺;4_ (叔丁基)-N-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺;(S)-4-(叔丁基)-Ν-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(S) -N- (1- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_3_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺;(S) -N- (1- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_4_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺;(S)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_4_(三氟甲氧基)苯甲酰胺; (R)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)苯甲酰胺;4-(叔丁基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺; 3_(三氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺; 4_(三氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺; 4-(2,2,2_三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺;3-(2,2,2_三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺;4-(叔丁基)-N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺;N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺; N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4- ,2,2_三氟乙氧基)苯甲酰胺; 4-(叔丁基)-N- ((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺; N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺; N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4- ,2,2_三氟乙氧基)苯甲酰胺; 4-(叔丁基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺; 3_(三氟甲氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺; 4-(叔丁基)-N- ((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺; N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺; N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4- ,2,2_三氟乙氧基)苯甲酰胺; (R)-4-氯-2-甲氧基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-4-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R) -3-氯-4-甲氧基-N- (1- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺; (R)-6-甲氧基-1-甲基-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺;(R)-N-(1-(6-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_3_ (三氟甲氧基) 苯甲酰胺;(R)-N-(1-(6-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_4_ O,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺;(S)-2-(3-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺; 2-(3-氯苯氧基)-N-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)甲基)乙酰胺; (R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)乙酰胺; (R)-4-乙基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-3_氟-4-甲基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺; (R)-5-氯-2-甲氧基-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺;(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)喹噁啉_2_羧酰胺及(R)-N-(l-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_5_(三氟甲基)吡啶酰胺,及其盐5.一种药物组合物,其包含权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体6.如权利要求5所述的药物组合物,其进一步包含其他药理活性剂7.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物对象中的T-型钙通道或电压门控钠通道参与的病症或失调的方法,其包含将治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要所述治疗的哺乳动物8.如权利要求7所述的方法,其中,所述病症或失调选自由如下构成的组癫痫;疼痛; 神经病变性疼痛;急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、感受伤害性疼痛、 运动障碍;帕金森氏病;特发性震颤;认知障碍;认知衰退;记忆维持衰退;精神病;精神分裂症;睡眠障碍;失眠症;睡眠质量下降;睡眠始发时间加长;快速眼动睡眠减少;慢波睡眠减少;睡眠模式分裂增加;睡眠维持下降;入睡后清醒时间增加;总睡眠时间减少;热潮红;纤维肌痛;心境障碍;焦虑性障碍;物质戒断症状;癌症;多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调,功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、 末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病,例如焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根性痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症及灼痛;及其组合9.一种权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的病症或失调中的应用10.一种权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途11.如权利要求10所述的用途,其中,病症或失调选自由如下构成的组癫痫;疼痛; 神经病变性疼痛;急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、感受伤害性疼痛、 运动障碍;帕金森氏病;特发性震颤;认知障碍;认知衰退;记忆维持衰退;精神病;精神分裂症;睡眠障碍;失眠症;睡眠质量下降;睡眠始发时间加长;快速眼动睡眠减少;慢波睡眠减少;睡眠模式分裂增加;睡眠维持下降;入睡后清醒时间增加;总睡眠时间减少;热潮红;纤维肌痛;心境障碍;焦虑性障碍;物质戒断症状;及癌症;多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调、功能性肠病、炎症性肠病、 月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛,丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病,例如焦虑症和抑郁症、肌强直、 心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根性痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症及灼痛;及其组合12. —种权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗电压门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途,其中,如权利要求1中的通式⑴所定义,当Y为氮原子,同时(i) q为1且r为0或者(ii) q为0且r为1时,X可以是化学键;或者如权利要求1中的通式⑴所定义,当Y为碳原子,Z为氮原子,W为氮原子,同时⑴q 为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时,X可以是化学键; 其他符号的定义与权利要求1中所定义的相同
  • 技术领域
    本发明涉及具有作为如Navl.3和Navl.7之类的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滞剂的T-型钙通道或电压门控钠通道的阻滞活性,在治疗或预防T-型钙通道或电压门控钠通道参与的失调和疾病时有效的芳基取代羧酰胺衍生物本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途
  • 背景技术
  • 具体实施例方式
    本发明提供下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗T型钙通道或电位门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途
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  • 法律状态
专利名称:作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物的制作方法原生质膜钙通道是电压门控钠通道蛋白质的多种总科中的一员。钙通道是允许 Ca2+离子从细胞外液向细胞中的经调节流入的跨膜蛋白质、多亚基蛋白质。可兴奋细胞在动物界和至少一部分细菌、真菌及植物细胞整体中拥有一种类型以上的钙通道。动物中,例如中枢神经系统(CNS)的神经元、末梢神经细胞及包括骨骼肌、心肌及静脉和动脉平滑肌的细胞在内的肌细胞,几乎所有“可兴奋”细胞拥有电压依赖性钙通道。在哺乳类细胞中,从包括骨骼肌、心肌、肺、平滑肌及脑在内的多种组织中识别出了多种类型的钙通道。该家族的主类型是L型钙通道,其功能被钙通道阻滞剂(硝苯地平之类的二氢吡啶、维拉帕米之类的苯烷基胺及地尔硫之类的苯并硫氮杂卓)的同族系 (familiar class)所抑制。原生质膜钙通道的附加系统被称为T型、N型、P型、Q型及R 型。由于“T型”(或低电位激活)钙通道其开放比起L型钙通道的更长(L =长期持续)的开放显示出短期持续期间(T=瞬态),故被命名为此。L、N、P及Q型通道在更靠近正电位被激活(高电位激活),显示出多种动力学及电位依赖性特性。T型钙通道参与包括癜风、特发性震颤、疼痛、神经病变性疼痛、精神分裂症、帕金森氏病、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、睡眠紊乱、失眠症、精神病、心律失常、高血压、癌症、糖尿病、不孕症及性功能障碍在内的多种疾病和失调相关病理(J Neuroscience, 14,5485(1994) ;Drugs Future30(6),573-580(2005) ;EMBO J,24,315-324(2005) ;Drug Discovery Today,11,5/6,245-253(2006) ;Neuropharmacology 53,308-317(2007)及 J. Biol. Chem.,283(15),10162-10173(2008))。另一方面,作为TTX-S通道,电位门控钠通道的阻滞剂还涉及多种治疗应用。于1988年及1998/2000年,大鼠Navi. 3通道及人Navi. 3通道分别被克隆 (FEBS Lett.228 (1),187-194,1988 ; J.Mol. Neurosci.,10 (1),67-70,1998 ;Eur. J. Neurosci. 12 (12),4281-4289,2000)。以前Navi.3通道作为脑型III钠通道而所周知。 Navi. 3在大鼠胚胎的神经系统中以较高水准存在,但在成体大鼠中几乎未被检测出。Navi. 3在脊神经结扎(SNL)、慢性压迫损伤(CCI)及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调 (J Neurophysiol 82,2776—2785,1999. J. A. Black et al. ;Ann Neurol 52,786—792,2002. Μ. J. Cranner et al. ;Pain 83,591-600,1999. S. Dib-Hajj et al. ;J Biol Chem 279, 29341-29350,2004. S. Hong et al. ;Mol Brain Res 95,153-161,2001. C. H. Kim et al.)。妝 .3通道的上调有助于在小型背根神经节(DRG)神经元中迅速再引发(!^priming)钠电流(J Neurophysiol 82,2776-2785,1999. J. A. Black et al.)。此观察结果暗示着 Navi 3 可对神经细胞的过兴奋作出主要贡献。为了证实在疼痛状态下Navl.3钠通道的贡献,在动物疼痛模型中使用了特定反义寡核苷酸(AS0)。Navl.3钠通道的ASO处理使CCI术后疼痛相关行为显著减少 (J. Neurosci. 24,4832-4839,2004,Hains, B. C. et al.)。此发现暗示着 Navi.3 钠通道拮抗剂对神经病变性疼痛病症的治疗有效。通道可以认为是最佳的“经证实的”疼痛靶点。有关Navl.7的最激动人心的发现来自人基因研究。Cox等(Nature 444,894-898,2006)从巴基斯坦3家族中发现了导致Navl.7功能丧失的SCN9A突变。他们的发现不仅证明了 Navl.7通道为人感受伤害时必须的参与要素,还对Navl.7功能丧失与先天性的无痛症建立关联。相反,还发现了诱发增大的疼痛例如一事例中为原发性红斑肢疼痛及另一事例中为阵发性剧痛症的功能获得性突变。在患者中,这些功能获得性突变导致Navi. 7钠电流中不同类型的电位变化及有趣的是导致特定钠通道阻滞剂的不同效力程度。此发现蕴含着选择性Navl.7阻滞剂将会是对人的疼痛有效的治疗对策。众所周知,局部麻醉剂利多卡因及挥发性麻醉剂氟烷对TTX-R及TTX-S钠通道均以较差选择性及低效力发挥作用(IC5tl值为50 μ M IOmM范围)。这些麻醉剂在较高的全身作用浓度下有可能导致破坏性副作用例如麻痹及心搏停止。但是,以低浓度全身给药利多卡因对慢性疼痛的治疗有效(Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker,Μ. D. et al.)。 在大鼠中,若对L5脊神经的损伤节段的DRG适用极低剂量的TTX,则显著减少机械性异常性疼痛(Brain Res 871,98-103,2000,Lyu, Y. S. et al.)。此结果暗示着钠通道的 TTX-S 亚型在神经病变性疼痛动物模型中对异常性疼痛行为的维持发挥重要作用。Navl.5通道还是TTX-抵抗型钠通道的一员。Navi.5通道在心脏组织中几乎排他表达,并构成各种心律失常及传导失调的基础。尤其,与Navi. 5通道相比,本发明的芳基取代羧酰胺衍生物对TTX-S通道显示出选择性,诱导改善副作用范围。因此,芳基取代羧酰胺衍生物对广范围的失调,尤其对疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、 神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、手术疼痛在内的感受伤害性疼痛及以癌痛、背痛及空腔颜面痛在内的、伴随内脏、胃肠道、头盖骨结构、肌肉骨系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS的混合疼痛类型的治疗有效。能够由本发明的吡啶酰胺衍生物治疗的其他病症包括多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调(neuropathological disorders)、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、 丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病,例如焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、 失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根性痛、 坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症(sezure disorder)及灼痛。W02007120729,W02009054982,ff02009054983 及 W02009054984 中公开了 T 型钙通道阻滞剂杂环酰胺化合物系列。但是,本发明的化合物在羰基与末端芳基之间存在特有间隔(unique spacer),这一点在结构上不同于上述引用技术中的公知化合物。即,现有技术的公开化合物在羰基与杂芳基之间作为间隔仅导入1个碳原子,相反本发明的化合物的特征在于在羰基与末端芳基之间导入不同的特有间隔。W02003037274中公开了作为钠通道阻滞剂的吡唑衍生物。此外,W02002091830中公开了作为杀真菌剂的双环稠合吡啶基酰胺。在吡啶环或吡嗪环上具有三氟乙氧基或三氟甲氧基且带有烷基侧链的新型化合物对电位门控钠通道参与的病症或失调的治疗有效。与此相反,除了吡啶环或吡嗪环上的三氟乙氧基或三氟甲氧基以外,环丙烷羧酰胺对T型钙通道参与的病症或失调的治疗是非常重要的。该化合物比起W02007120729、 W02009054982, W02009054983及W02009054984中公开的化合物,在代谢方面具有优点。然而,上述引用技术中未公开电位门控钠通道。因此,本发明的芳基取代羧酰胺衍生物首次提供除了阻滞T型钙通道以外还阻滞电位门控钠通道这样的知识。
本发明的目的在于提供作为良好的备选药物的新的T型钙通道阻滞剂或TTX-S阻滞剂。优选的化合物必须对钠通道不显出亲和性,尤其对Navl.5通道几乎不显出亲和性,而会强力结合在TTX-S (Navi.3及Navi. 7)通道。它们必须从胃肠道被良好地吸收,代谢稳定且具有良好的药物动力学特性。例如,本发明的化合物比起W02007120729、W02009054982、 W02009054983及W02009054984中公开的化合物具有优异的代谢特性。它们必须为无毒性, 几乎没有副作用。并且,理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易制剂化的物理形态存在。本发明涉及为T型钙通道或电位门控钠通道的阻滞剂,在治疗或预防T型钙通道或电位门控钠通道参与的神经学及精神病学失调及疾病时有效的芳基取代羧酰胺衍生物。 本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。T型钙通道或电位门控钠通道理所当然涵盖T型钙通道及电位门控钠通道。20


本发明涉及具有作为如NaV1.3和NaV1.7之类的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滞剂的T-型钙通道或电压门控钠通道的阻滞活性,在治疗或预防T-型钙通道或电压门控钠通道参与的失调或疾病时有效的通式(I)的芳基取代羧酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。



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