专利名称：：包含纯奥利司他的预混合物的具有抗肥胖活性的药物组合物和制备方法：在20岁至70岁之间的美国人中，大约三分之一被认为是肥胖的，并且此年龄组别内的美国人口的大约一半被认为超重。在其它工业化国家和在大量的人受西方影响而习惯于富含卡路里的膳食的新兴国家，肥胖同样被认为是日益增长的问题。据估计，肥胖在西方社会中在高达50%的慢性疾病中起作用，并且在美国对70%的可预见的死亡负有责任。肥胖和肥胖引起的失调，造成美国和全世界常见的严重的健康问题。身体腹部的肥胖是2型糖尿病最重要的已知风险因素，并且在心血管疾病中代表重要的风险因素。月巴胖是高血压、动脉硬化、充血性心机能不全、脑血管意外、胆囊炎、骨关节炎、睡眠无呼吸综合征、诸如多囊卵巢综合征的生殖失调、乳癌、前列腺癌和结肠癌的公认风险因素，并且肥胖也是一般麻醉后并发症的更高发病率的公认风险因素。同样，由于上述病变并且对于诸如感染、静脉曲张、黑棘皮症、湿疹、运动不耐性、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症、胆结石、矫形外科损伤和血栓栓塞疾病的变更，肥胖包括共病(comorbility)的严重风险。肥胖也是称为“胰岛素抵抗综合征”或“X综合征”的这类疾病的风险因素。与肥胖相关的医疗服务的成本是相当可观的。由于这些因素，对用于设法减肥的组合物的开发是具有重大商业利益的主题。一些体重控制方法包括食欲抑制剂、降低卡路里的饮食、运动计划、手术操作等等。已开发出多种体重控制组合物；这些产品所期望的特性包括无不期望的副作用、高效率、便利的剂量率和低成本。所开发的用于治疗肥胖的药物可能具有不期望的副作用，仅在医学监督下可得，并且会相对昂贵。诸如那些具有高纤维含量的其它产品可能为了有效而需要大而不便的剂量。抑制膳食中脂类的消化和/或代谢的一种方法已是给予易于联结脂类或绑架(kidnapping)脂类的非吸收性物质。抑制膳食脂类的消化和/或代谢的另一方法是使用抑制脂类消化所必需的某些酶的活性的化合物。抑制胰脂肪酶的作用的聚合物描述于专利US3.923.976中。其它脂肪酶抑制剂包括利普司他汀(Iipstatin)和奥利司他(orlistat)。后者又名(-)四氢化利普司他汀或THL,并且它是毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini)所分泌的天然产物的衍生物。已发现，此类化合物兼具抵抗诸如舌脂肪酶、胰脂肪酶、胃脂肪酶和羧基酯脂肪酶的不同脂肪酶的体外活性和体内活性。被定义为胰脂肪酶抑制剂和抗肥胖药剂(默克索引XIII版)的(_)四氢化利普司他汀或奥利司他(96829-58-2)已在若干专利中被提及,包括授予HoffmanLaRoche的欧洲专利EP129748(US4.598.089/1986)，其等同于阿根廷专利NAR233.709;美国专利US6.004.996，其等同于阿根廷专利AR10.704B2;及其它。奥利司他的治疗效果通过在胃脂肪酶和胰脂肪酶内的丝氨酸的活性位点上形成共价键而发生在胃脘内和小肠内，所述共价键的形成阻断易吸收的脂肪或游离脂肪酸和甘油单酯的水解。已证明，奥利司他的吸收是极小值，并且该效果是局部性而非全身性的。已推荐伴随每一顿主餐(包括早餐)120mg剂量的奥利司他。还已推荐使其与提供小于30%的源自脂肪的总卡路里的膳食联合，以便减少不利的胃肠效应。观察到的不利的胃肠效应与㈠四氢化利普司他汀阻止脂肪吸收的能力相关。这些特别包括与脂肪含量摄入相关联的脂肪排泄物和大便失禁。此类继发效应经常导致患者中止治疗。特别是当药物形式不能被分份并且医生被阻止提供另一更灵活的替代剂量时。自奥利司他的发现以来，仅存在一种口服药物形式，即胶囊，并且仅有对于其在人类医药中的治疗应用可用的120mg的一种商品化浓度。在2007年，FDA批准了同样是胶囊形式的第一个药物产品，其组成包括60mg奥利司他，并且其在根据每个患者的情况和摄食习惯灵活调整他们所需的剂量方面代表重要的进展。在2009年，胶囊形式的60mg奥利司他也被批准为OTC产品。已经证明，生产以丸剂的形式包含奥利司他的口服药物形式并不容易，并且技术文献中强调了这一点。仅存在含有120或60mg奥利司他的胶囊。此情况也会限制某些患者可能需要的剂量灵活性。在技术上，文献提及(_)四氢化利普司他汀的一些特征，所述特征产生用于制备其它口服药物形式的实际缺点。a)(-)四氢化利普司他汀是具有低熔点43°C的物质(默克索引XIII版)。b)(-)其易受水解和热降解的影响。特别是在湿润环境中和在高于35°C的温度下，包括在干燥环境中(US6.004.996)。c)文献US6.004.996强调，由于在片剂的制备过程中或在封装过程中的粘附问题，所以不能利用常规的湿法造粒法容易地形成片剂或胶囊。因此，技术解决方案已优选地针对特异地制备胶囊。专利US6.004.996描述了含有奥利司他连同其它可接受成分的颗粒剂或丸剂的制备，以用于获得可用于制备胶囊的O.25mm至2mm的颗粒。所述的可选方案有可能克服奥利司他的稳定性的难题。然而，观察到以下事实i)利用文献US6.004.996中所述的方法获得丸剂需要7步操作和在必须低于35°C的温度下在带有进气口的流化床(AeromaticMP-I)上的干燥阶段。ii)其仅允许制备单剂量胶囊型药物组合物，而对于患者和处方医生而言具有低的剂量灵活性。iii)制备丸剂涉及工业方法，这意味着利用不同于正常用于制备药物形式的那些设备的各种特定的设备。iv)因为制备丸剂需要不同的阶段和特殊的设备，其产生除药物形式的工业制备之外的额外成本。另一种试图减少现有技术的缺陷的方法描述于授予HoffmannLaRoche的专利US6.703.369(9-3-2004)(等同于阿根廷申请AR025609A1(4-12-2002))中，其中提供包含奥利司他和至少一种多元醇脂肪酸酯的药物组合物，该多元醇脂肪酸酯具有高于37°C的熔点并且其中该脂肪酸具有十二个或更多的原子。该组合物包含对应于甘油三月桂酸酯(PF46-47°C)、甘油三十四酸酯(PF56-57°C)、甘油三棕榈酸酯((PF68°C)、甘油三硬脂酸酯(PF71-73°C)的组的至少一种多元醇的重酸酯，或诸如甘油一月桂酸酯(PF63°C)、甘油单肉豆蘧酸酯(PF69-70°C)、甘油一棕榈酸酯(PF63-680C)的甘油单酯。由于所提及的组分的性质，在适当时候，所主张的组合物的制备需要以下类型的操作-加热至57-63°C-随后冷却至室温。-加热至39°C不少于4小时-在惰性环境中操作。-(在_80°C下)使用干冰或氮冷研磨换言之，若干阶段需要超过50°C的高温。然而，根据由此专利的相同作者公开的文献内容，奥利司他在超过35°C时发生水解和热降解(US专利6.004.996；StalderHenri,SchneiderPierre,GottfriedOesterhelt;iiTetrahydrolipstatin:ThermalandHydrolyticDegradation(四氢化利普司他汀:热降解和水解)”，HelveticaChimicaActa;73(1990);1022-1035页)。因此，仍然需要制备用于治疗肥胖的药物组合物，从而有可能调节奥利司他的给药剂量，并且其也是通过简单和经济的方法制备的，而不经由活性奥利司他化合物的降解而产生损失。发明概述本发明的主要目的是提供预混合物，其含有作为活性成分的纯奥利司他(非丸齐IJ)和使得有可能制备针对调节奥利司他的给药剂量的药物组合物的其它成分。药物组合物可以是包含总共120mg或60mg奥利司他并且具有单槽或双槽的一类片剂，或是以药囊或双室药囊形式提供的用于口服悬浮液的粉末。这两种药物组合物均可选择地提供根据患者的需要和/或被咨询的医生的建议而给予可变剂量的(_)四氢化利普司他汀的可能性。这两种组合物(片剂和用于口服悬浮液的粉末)均易于由所提及的预混合物制备。本发明的目的是提供具有剂量灵活性的药物组合物，该药物组合物有可能容易地调整剂量以适应患者，从而使通常与胶囊形式的奥利司他丸剂的使用相关联的副作用(胃肠胀气、脂肪痢等等)减至最小。在很多情况下的负作用使患者有必要中断治疗。这样的剂量灵活性是包含固定剂量的奥利司他丸剂的胶囊所缺少的。本发明的另一目的是提供用于工业应用的简单方法，其不需要用于相当不可溶的活性成分的工业包衣的任何特殊设备或工厂。该方法有可能获得具有令人满意的药学技术特性的预混合物以用于后续制备片剂甚至用于口服用途的其它药物形式。发明详述本发明涉及刻槽片剂(groovedtablets)或含有用于悬浮液的粉末的药囊形式的口服药物组合物，其包含(_)四氢化利普司他汀或奥利司他，并且其允许医生或患者根据每一个体的独特情况和摄食习惯采用更灵活的剂量，这与市售的胶囊型药物形式相反，市售的胶囊型药物形式仅允许提供存在于其中的(_)四氢化利普司他汀的所含总量，而非分份的剂量。已在实验的基础上证明，有可能特别制备如相应实施例中所述地包含奥利司他的片剂、刻槽片剂和含有用于悬浮液的粉末的药囊，而无需在制备药物组合物之前使用工业操作，所述工业操作意味着包衣、造粒和/或挤出所述片剂和药囊中所含的活性成分(奥利司他)。迄今为止，商业化的药物形式(胶囊)必须按照它们所包含的活性成分((_)四氢化利普司他汀)的便利的造粒、挤出或包衣来制备。通常，如技术文献(包括专利文献)中所提及的，包衣或造粒操作的特征在于以下方面a)它们针对活性成分进行。它们已在不同的专利(US6.004.996)中被提及；b)它们需要特定的设备和工厂；c)它们意味着不同的工业阶段。随后，由被包衣的奥利司他或奥利司他丸剂开始，通常使用制药工业典型的标准设备和工厂来制备用于治疗应用的药物产品(胶囊)。然而，本发明的药物组合物是通过简单的工业应用方法制备的，该方法不需要用于相当不可溶的活性成分的工业包衣的任何特殊设备和工厂。该方法有可能获得令人满意的药学技术特性的预混合物以用于后续制备片剂乃至用于口服用途的其它药物形式。同样，用于制备包含奥利司他和其它成分的预混合物的该方法快得多并且经济得多。有可能由本发明的预混合物无差别地制备片剂和用于悬浮液的粉末两者。作为本发明的目的的药物组合物可含有60mg或120mg奥利司他，并且其是可分份的。由本发明的药物组合物提供的剂量灵活性是新的，并且对医生特别有用，因为它可以容易地调节每个患者需要的剂量。对患者而言，它是经济方便的，因为利用刻槽的多剂量片剂型的一种单一的药物组合物，患者可以实现医生所指示的剂量变化，这是患者可能需要的，以便将通常与奥利司他的使用相关联的副作用减至最小。此灵活性在市售的单剂量胶囊中不明显。因此,例如:I)利用包含120mg奥利司他的片剂，其为:a)单刻槽(sinRleRrooved):患者有2个剂量选择120和60mg。b)双刻槽(doubleRrooved):患者有3个剂量选择120、80和40mg。2)利用包含60mg奥利司他的片剂，其为:a)单刻槽:患者有2个剂量选择60和30mg。b)双刻槽:患者有3个剂量选择60、40和20mg。3)含有包含60或120mg奥利司他的用于口服悬浮液的粉末的药囊也允许在水中悬浮后分份。同样，此类药囊可以分室，从而有助于扩展剂量灵活性；例如，含有120mg奥利司他的分室药囊允许2个剂量，每个60mg;包含60mg的分室药囊允许2个剂量，每个30mg，或一个60mg剂量。令人惊讶的是，已在实验基础上验证，含有纯活性成分形式(非丸剂)的奥利司他的特定的预混合物有可能以刻槽片剂以及用于悬浮液的粉末的形式简单地制备用于口服用途的单剂量或多剂量药物组合物。利用此预混合物，足以接着添加现有技术中已知的成分以制备每一种药物形式。例如包衣和着色成分用于片剂或悬浮液，着色和调味剂用于口服悬浮液粉末药物形式。远非限制性的，本发明优选的特定预混合物含有以下成分纯活性成分形式的奥利司他；微晶纤维素型的稀释剂物质；用于改善粉末混合物的流动乳糖一水合物型的的物质；十二烷基硫酸钠型的表面活性剂物质；用于促进预混合物的成分的混合的胶态无水二氧化硅型的物质；硬脂酰延胡索酸钠型的润滑物质；用于在水的存在下帮助最终药物组合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物质；通过在其中并入增稠剂、调味剂和着色剂而赋予预混合物适宜的物理性质以用于简单地制备用于口服用途的药物组合物的成分。优选地，微晶纤维素型的稀释剂物质选自包括微晶纤维素、粉末纤维素、改性纤维素、网状羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、共处理微晶纤维素的组。优选地，用于改善粉末混合物的流动的乳糖一水合物型的物质选自包括乳糖、乳糖一水合物、共处理乳糖的组。优选地，十二烷基硫酸钠型的表面活性剂物质选自包括十二烷基硫酸钠、多库酯钠的组。优选地，用于促进预混合物的成分的混合的胶态无水二氧化硅型的物质选自包括胶态无水二氧化硅、疏水胶态二氧化硅的组。优选地，用于在水的存在下帮助最终药物组合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物质选自包括羧甲基淀粉、淀粉和改性淀粉的组。优选地，硬脂酰延胡索酸钠型的润滑物质选自包括硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸的组。优选地，除了纯活性成分形式的奥利司他之外，预混合物还包含-总预混合物的大约27重量％至47重量％的微晶纤维素；-总预混合物的大约30重量％至50重量％的乳糖一水合物；-总预混合物的大约O.5重量％至3重量％的十二烷基硫酸钠；-总预混合物的大约O.5重量％至3重量％的胶态无水二氧化硅；-总预混合物的大约I重量％至4重量％的羧甲基淀粉；-总预混合物的大约O.5重量％至3重量％的硬脂酰延胡索酸钠。更优选地，除了纯活性成分形式的奥利司他之外，预混合物还包含-预混合物的总量的大约37.5重量％的微晶纤维素；-预混合物的总量的大约40.75重量％的乳糖一水合物；-预混合物的总量的大约I.5重量％的十二烷基硫酸钠；-预混合物的总量的大约I.25重量％的胶态无水二氧化硅；-预混合物的总量的大约2.5重量％的羧甲基淀粉；-预混合物的总量的大约I.5%的硬脂酰延胡索酸钠。除了预混合物之外，药物组合物还包含增稠剂、调味剂和防腐剂、类似糖精钠的甜味剂和诸如喹啉黄和食用绿S(Sgreen)的必要的着色剂；以及包衣剂。以下香精可被用作调味剂薄荷、樱桃或洋茴香、香草、苹果和柠檬。以上所提及的固体混合物中的每一种成分的特有性质是制药技术领域：公知的，诸如稀释剂、结合剂、崩解剂、表面活性剂等等。然而，因为混合物作为整体产生具有适宜和便利的物理性质以用于制备所主张的口服药物组合物的纯奥利司他的混合物，因此该混合物提供新颖性和实用的优点。本发明还涉及用于制备包含纯奥利司他的预混合物的组合物的方法。预混合物的制备需要优选地通过813微米的筛网预先筛分各成分——微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、纯奥利司他、喷雾干燥的乳糖、胶态无水二氧化硅和羧甲基淀粉，并且在相对湿度水平低于40%的环境中，在合适的混合器中将它们混合30至60分钟。通过813微米筛网筛分硬脂酰延胡索酸钠并且将它和其它成分一起添加至混合器。混合至少5分钟以获得预混合物，其中后者的物理性质实际上缺少纯奥利司他特有的铺展性。优选地，在相对湿度水平低于40%的环境中并在低于35°C的温度下干法制备该预混合物。最终，可将预混合物保存在气密容器中，直到后来制备相应的药物组合物。通过预混合物的组合物，有可能制备片剂和用于口服悬浮液的粉末。在片剂的情况下，将包含纯奥利司他的散装预混合物在合适的压缩机中压缩，以便获得片剂，并且随后将片剂用期望颜色的包衣悬浮液进行包衣。在用于口服悬浮液的粉末的情况下，向预混合物添加预先筛分的调味剂和甜味齐U，并且制备药囊剂量。还已确定，以下条件是优选的I)纯奥利司他的含量优选小于预混合物总重量的20重量％，并且最优选在12%与17%之间；2)操作优选在最高为35°C的温度下进行，最优选低于30°C；3)组分的混合物优选在干燥环境中制备。由于水的存在会需要后续的干燥，这会影响活性成分的稳定性和预混合物的物理特性。用于制备本发明的组合物的方法提供以下优于其它已知方法的优点I)它使用纯活性成分形式的奥利司他；2)它克服了由用于制备口服组合物的奥利司他的低熔点和粘附性引起的技术缺陷；3)它比需要预先将活性成分转化成丸剂或对其进行包衣的其它选择更经济，并且包含更少的步骤，因而不那么昂贵；4)在工业水平上，它不需要用于造粒、挤出或包衣奥利司他的工厂的特殊设备；5)药物组合物是利用在整个制药工业中已经存在的简单的设备和工厂制备的；6)所有操作都在低于奥利司他的熔点的温度下进行，从而避免它的部分水解和可能的热降解；7)对于患者而言，由包含奥利司他的预混合物制备的组合物比包含为一个单剂量而设计的奥利司他丸剂的胶囊提供更大的剂量灵活性。总而言之，利用以上提及的预混合物，有可能制备用于口服用途的药物组合物，其具有工艺简单形式的便利的剂量灵活性，例如用于口服悬浮液的单剂量或多剂量粉末，或者，在其组成中包含60mg或120mg纯奥利司他的刻槽片剂。这些组合物满足含量均匀性和稳定性的必需的要求。利用包含奥利司他的预混合物制备胶囊也是可行的；但是，由于它对于患者而言缺乏剂量灵活性，所以较少被关注。以下实施例(绝非限制性的)例示如何将本发明投入实践。实施例实施例I:用于制备每单位包含60mR奥利司他的药物组合物的预混合物的制备步骤:A)使用813微米筛网，在QuadroComillMod197S锥形筛磨机等等中筛分以下成分微晶纤维素375.00g十二烷基硫酸钠15.00g奥利司他150.00g乳糖一水合物407.50g胶态无水二氧化硅12.50g羧甲基淀粉25.00g添加至带有FGS型附属设备和同等的锥形混合机的ErwekaAMD电动机型5V1M回转筛。B)混合30分钟。C)在相同条件下筛分并且向锥形混合机加入硬脂酰延胡索酸钠(PRUV)15.OOgD)混合5分钟。E)将混合物保存在气密容器中。-以上提及的奥利司他的量(如有必要)必须根据活性成分的名称(title)而调難iF.O-获得Ikg的预混合物。-获得的散装预混合物(Ikg)可以无差别地应用于制备刻槽的、包衣的片剂或用于口服悬浮液的粉末。-可制备大约2500单位，每一单位包含60mg奥利司他。实施例2:包含60mg奥利司他的刻槽的、包衣的片剂的制备步骤:A)肓接压缩将实施例I中制备的奥利司他和其它成分的散装混合物在装有6个冲孔工具并且带有AutosetHITECH的RivaPiccolaModelB_2旋转式压缩机或类似的压缩机中压缩至400mg的理论重量。-获得具有以下特性的片剂a)重量:>平均重量=4OOmg(39O-4IOmg)>测量设备带有LCP45打印机的MettlerToledoAB204-S天平b)硬度15_25Sc测量设备ERWEKA型TBH30MD硬度计c)脆度小于O.5%测量设备药物脆度设备d)崩解37°C下在水中小于10分钟。测量设备AVIC崩解设备>在合适的容器中整理筛分的片剂。B)包衣I)彩色包衣悬浮液的制备将以下物质添加至具有合适的容量并且装有Heidolph型RZRI机械搅拌器的不锈钢容器或类似容器中纯水330.OOg在确保形成涡流的速度下开始搅拌。添加以下物质，并且在使漂浮的粉末最小化且确保分散的速度下在涡流内部持续搅拌乳糖一水合物18.00g羟丙甲纤维素18.00g二乙酸甘油酿4.50g二氧化钛4.50g维持有力的搅拌5分钟。降低搅拌速度直到消除涡流。维持搅拌直到分散完全。悬浮液必须在被制备的24小时以内使用。2)核包衣然后使用Binks460喷枪在RamaCotamodelNR18盘涂层系统或类似系统中对核进行包衣。在片剂上涂敷彩色包衣悬浮液。在整个操作过程中，核的温度不应超过35°C。在带有聚乙烯袋的合适的容器中整理片剂。C)糖理将片剂放置在以下类型的泡罩包装中PVC250微米/PVDC60g/m2-铝获得大约2500个片剂，每个片剂包含60mg奥利司他。实施例3:每单位含有60mg奥利司他的单剂暈药囊中的用于口服悬浮液的粉末的制备步骤:I)根据实施例I制备包含以下成分的散装预混合物或奥利司他微晶纤维素37,00g十二烷基硫酸钠15.00g奥利司他150.00g乳糖一水合物407.50g胶态无水二氧化桂12.50g羧甲基淀粉25.00g硬脂酰延胡索酸钠15.00g2)使用813微米筛网在QuadroComill197S锥形筛磨机中分别筛分糖精钠125.00g海藻酸钠625.00g苹果香精75.00g酸橙香精81.75g喹啉黄2.50g食用绿S0.125g颗粒状甘露醇6840.625g将来自步骤I和步骤2的两种粉末混合物均添加至带有FGS型附属设备和锥形混合机的ErwekaAMD电动机型5V1M回转筛或类似的装置。3)混合20分钟。4)单剂暈药囊的分份和包装:在适当温度下的潮湿环境中，使用以下物质在配比计量机中将Rovema型药囊等分份等箔83g/m2+Pe40μ晶体(三倍箔)然后根据以下规格进行包装-理论填充重量3500mg-最大容许个体重量3675mg-最小容许个体重量3325mg获得大约2500个单剂量药囊以用于口服悬浮液，每个药囊包含60mg奥利司他。实施例4:用于制备每单位包含120mR的奥利司他的药物形式的预混合物的制备-根据实施例I制备预混合物。-根据名称修正奥利司他的量。-获得Ikg的预混合物。-获得的预混合物可无差别地应用于制备刻槽的、包衣的片剂或用于悬浮液的粉末。-获得大约1250单位，每单位含有120mg奥利司他。_7]实施例5:包含120mR奥利司他的刻槽、包衣片剂的制备步骤:I)官梓压缩:将根据实施例4和I的奥利司他和其它成分的预混合物在装有6个冲孔元件并且带有AutosetHITECH等等的RivaPiccolaModelB-2旋转式压缩机中压缩至800mg的理论重量。获得具有以下参数的刻槽片剂a)重量:>平均重量800mg(780-820mg)测量设备带有LCP4打印机的MettlerToledoAB204-S天平b)硬度22_28Sc测量设备ERWEKA型TBH30MD硬度计c)脆度小于O.5%测量设备药物脆度设备d)崩解37°C下在水中少于10分钟。测量设备AVIC崩解设备。在带有聚乙烯袋的合适的容器中整理筛分的片剂。2)彩色包衣悬浮液的制备将以下物质添加至具有合适的容量并且装有Heidolph型RZRI机械搅拌器的不锈钢容器或类似容器中纯水330.OOg在确保形成涡流的速度下搅拌的同时添加以下物质，以减少漂浮的粉末并且确保其均匀分散乳糖一水合物18.00g羟丙甲纤维素18.00g三乙酰甘油酯4.50g二氧化钛4.50g维持有力的搅拌5分钟。然后降低搅拌并且保持直至全部分散。包衣悬浮液在被制备的24小时以内使用。3)包衣所得片剂:使用Binks460喷枪在盘涂层系统(RamaCotamodelNR18)中进行包衣。制备待包衣的片剂并且将其保存在低于35°C的温度下。4)将获得的包衣片剂包装在由250微米PVC箔/PVDC60g/m2铝制成的泡罩中。获得大约1250个刻槽片剂，其具有800mg的平均重量和120mg奥利司他的含量。溶解谱的评价在获得的含有120mg奥利司他的刻槽片剂(E-007)和一批用作基准的胶囊(赛尼可(Xenical)胶囊批次M1255-到期日08/2008)之间测定溶解谱。测定是根据标题为“药物产品的溶解方法”-FDA的指南进行的。材料与方法仪器2(叶片，USP);75rpm介质缓冲液pH=6.0;900ml取样时间10、20、30、45和60分钟取样体积IOml(采用静止介质)定量HPLC结果:奥利司他120mgCoRE-007_时间(分钟)_%溶解_CV%_10612.320772.03084I945901.660931.3赛尼可CpsL-M1255_时间(分钟)_%溶解_CV%_10487.120722.830821.945901.860941.9实施例6:在每个药囊中包含120mg奥利司他的单剂量药囊中的用于口服悬浮液的粉末的制备步骤:I)制备总共8.750kg的根据实施例3的奥利司他和其它成分的混合物，该混合物含有150g奥利司他。2)在单剂量药囊中分份和包装在受控的温度和湿度环境中，在配比计量机中将以下原料以药囊形式分份(Rovema)箔86g/m2+Pe40μ晶体(三倍箔)获得总共1250个单剂量药囊，每个药囊含有120mg奥利司他。实施例7双室药囊中的用于口服悬浮液的粉末的制备它们以与实施例3和6相似的方式制备，各含有总共60mg和120mg奥利司他。在这两种情况下，在由与各个实施例中所提及相同的原料制成的双室药囊中将获得的粉末混合物分份和包装。获得的双室药囊分别提供选择采用60或30mg剂量、或120或60mg剂量的奥利司他的可能性。实施例8根据实施例3和6的方法，其中更换在各情况下提及的调味剂，并且每一单剂量药囊包含39.92mg的三氯鹿糖、50mg的草莓香精、37.5mg的薄荷香精和15mg的掩盖性调味料。实施例9根据实施例3和6的方法，其中更换在各情况下提及的调味剂，并且每一单剂量药囊包含93.Omg的巧克力香精；199mg的奶油香精和307.8mg的可可。实施例10:用于口服悬浮液的多剂量粉末的制备将根据实施例6制备并且具有600mg奥利司他的当量含量的35g的粉末混合物包装在300ml容量的聚丙烯瓶中。当随后用250ml水重组并且保存在低温下时，其被证明具有适宜的药物稳定性和便利的剂量灵活性。其中，每12.5ml包含30mg当量的奥利司他。试验对先前已接受胶囊中的奥利司他丸剂的治疗为8个月的平均时间的55位男女患者进行研究。随后并且根据每种情况利用120和240mg/天的剂量的纯奥利司他片剂治疗所述患者。结果显示，63%的患者具有与利用奥利司他胶囊的治疗相等的耐受性，而37%显示对奥利司他片剂的更大耐受性。同样63%的患者更愿意选择片剂而不是胶囊。在本文中，已在说明书中描述了本发明的原理、优选的类型和做法。然而，不应认为本文主张保护的本发明限于所描述的特殊形式，因为它们应当被认为是说明性而非限制性的。在不脱离本发明的精神的情况下，可由本领域技术人员做出变化和更改。权利要求1.在外周起作用的具有抗肥胖活性的药物组合物，其特征在于，其包含低粘附力的预混合物，所述预混合物由以下物质构成纯活性成分形式的奥利司他；微晶纤维素型的稀释剂物质；用于改善粉末混合物的流动的乳糖一水合物型的物质；十二烷基硫酸纳型的表面活性剂物质；用于促进预混合物的成分的混合的胶态硅酐型的物质；延胡索酸硬脂酰钠型的润滑物质；用于在水的存在下帮助最终药物组合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物质；通过在其中并入增稠剂、调味剂和着色剂而赋予预混合物适宜的物理性质以用于简单地制备用于口服用途的药物组合物的成分。2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，其以刻槽片剂或用于悬浮液的粉末的形式提供剂量灵活性。3.如权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素型的稀释剂物质选自包括微晶纤维素、粉末纤维素、改性纤维素、网状羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和共处理微晶纤维素的组。4.如权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于，所述用于改善粉末流动的乳糖一水合物型的物质选自包括乳糖、乳糖一水合物和共处理乳糖的组。5.如权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于，所述十二烷基硫酸钠型的表面活性剂物质选自包括十二烷基硫酸钠和多库酯钠的组。6.如权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于，所述用于促进预混合物的成分的混合的胶态无水二氧化硅型的物质选自包括胶态无水二氧化硅和疏水胶态二氧化硅的组。7.如权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于，所述用于在水的存在下帮助最终药物组合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物质选自包括羧甲基淀粉、淀粉和改性淀粉的组。8.如权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于，所述硬脂酰延胡索酸钠型的润滑剂物质选自包括硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酸的组。9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其包含纯活性成分形式的奥利司他；微晶纤维素；乳糖一水合物；十_■烧基硫酸纳；胶态无水二氧化硅；竣甲基淀粉；和硬脂酰延胡索酸钠。10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，除了纯活性成分形式的奥利司他之夕卜，所述预混合物还包含所述预混合物的总量的大约27重量％至47重量％的微晶纤维素；所述预混合物的总量的大约30重量％至50重量％的乳糖一水合物；所述预混合物的总量的大约O.5重量％至3重量％的十二烷基硫酸钠；所述预混合物的总量的大约O.5重量％至3重量％的胶态无水二氧化硅；所述预混合物的总量的大约I重量％至4重量％的羧甲基淀粉；所述预混合物的总量的大约O.5%至3%的硬脂酰延胡索酸钠。11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，除了纯奥利司他之外，所述预混合物还包含所述预混合物的总量的大约37.5重量％的微晶纤维素；所述预混合物的总量的大约40.75重量％的乳糖一水合物；所述预混合物的总量的大约I.5重量％的十二烷基硫酸钠；所述预混合物的总量的大约I.25重量％的胶态无水二氧化硅；所述预混合物的总量的大约2.5重量％的羧甲基淀粉；和所述预混合物的总量的大约I.5%的硬脂酰延胡索酸钠。12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，除了所述预混合物之外，其还包含选自海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、瓜尔胶、甲基纤维素的增稠和悬浮剂；甘露醇纤维素衍生物作为稀释剂；选自糖精、环拉酸盐(cyclamate)、丁磺氨钾(acesulfamepotassium)、三氯鹿糖、脱苦剂(debitter)、索马甜(taumatine)、山梨糖醇、乳糖醇、苹果香精、酸橙香精、柠檬香精、柠檬酸、巧克力和奶油香精的调味剂；以及选自喹啉黄、食用绿S、亮蓝和诱惑红的着色剂。13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述预混合物中的奥利司他含量小于物质的总重量的20%，优选在12%至17%之间。14.如权利要求I至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是包含120mg奥利司他的刻槽片剂的形式。15.如权利要求I至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是包含60mg奥利司他的刻槽片剂的形式。16.如权利要求I至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是包含120mg奥利司他的双刻槽片剂的形式。17.如权利要求I至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是包含60mg奥利司他的双刻槽片剂的形式。18.如权利要求I至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是粉末的形式，所述粉末通过分散在水中而用于临时制备，并且其组成为每单位剂量包含60mg奥利司他。19.如权利要求I至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是粉末的形式，所述粉末通过分散在水中而用于临时制备悬浮液，并且其组成为每单位剂量包含120mg奥利司他。20.如权利要求18和19中任一项所述的药物组合物，其特征在于，用于悬浮液的粉末组合物被包装在铝-铝双室药囊中，并且提供更大的剂量灵活性。21.如权利要求I至12中任一项所述的多剂量药物组合物，其特征在于，其是粉末的形式，所述粉末通过分散在水中而用于制备悬浮液，所述悬浮液包含多个含有60mg奥利司他的剂量单位。22.用于制备用于权利要求I至21中任一项所述的组合物的预混合物组合物的方法，其特征在于，其包含通过813微米筛网筛分并且向合适的混合器加入微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、奥利司他、喷雾干燥的乳糖、胶态无水二氧化硅和羧甲基淀粉；混合至少30分钟；通过813微米筛网筛分硬脂酰延胡索酸钠并且与其它成分一起加入至所述混合器；混合至少5分钟；以获得具有实际上缺乏纯奥利司他的特有的铺展性的物理性能的预混合物。23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述预混合物是在相对湿度水平低于40%的环境中并且在低于35°C的温度下干法制备的。24.用于制备刻槽包衣片剂的方法，其特征在于，将通过权利要求22和23所述的方法获得的所述预混合物直接压缩；并且随后对获得的片剂进行包衣。25.用于制备用于口服用途的粉末的形式的组合物的方法，其特征在于，向通过如权利要求22和23所述的方法获得的预混合物添加调味剂、增稠剂、着色剂和香精；在相对湿度水平低于40%的环境中并且在低于35°C的温度下将其分份和包装。全文摘要本发明提供在外周起作用的具有抗肥胖活性的药物组合物，其包含预混合物和任选地必要的增稠剂、调味剂和着色剂，所述预混合物由作为活性成分的纯奥利司他(orlistat)和其它成分构成，所述其它成分赋予所述预混合物稳定性和适宜的物理性质，以用于简单地制备具有便利的剂量灵活性的用于口服用途的组合物。本发明还提供用于制备所述组合物的方法。所述预混合物中的奥利司他含量小于物质的总重量的20%，优选在12%至17%之间。所述药物组合物可由所述预混合物无差别地配制成刻槽片剂和用于悬浮液的粉末两者。文档编号A61K9/16GK102740831SQ201080062683公开日2012年10月17日申请日期2010年2月1日优先权日2010年2月1日发明者马里奥·阿蒂略·洛斯申请人:伊斯特布兰德控股有限公司,莱博瑞特瑞欧斯巴戈公司