专利名称：包含磷脂的单相凝胶组合物的制作方法本发明旨在设计可以注射给药，并延长药物的作用持续时间和减少给药频率的储库。该储库可以通过皮下注射、肌内注射、静脉推注或滴注的方式入至身体组织、血管或腔 道。药理学活性剂则缓慢的从储库中释放至周围组织内来延长其作用的时间。通常，持续I-天、7-天或30-天储库释放曲线(相对应于每天一次、每周一次或每月一次注射给药方式)都是理想的释药模式，因为它们给药方便，并可以提高患者的依从性。已有多种材料用于制备储库组合物。最常见的储库材料是可生物降解的合成聚合物，例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚乳酸(PLA)。可生物降解的聚合物储库通常以两种常见形式存在微胶囊/微球和聚合物凝胶。PLGA/PLA储库已经用于若干个FDA认证的药物中，如Zoladex (醋酸戈舍瑞林)和Lupron Depot (醋酸亮丙瑞林)，其分别为PLGA微胶囊和微球。Eligard 为聚合物凝胶，其制备是通过将药物和PLGA溶解于强有机溶剂(N-甲基-2-吡咯烷酮)。聚合物储库的主要缺点是由于微胶囊/微球的物理尺寸粒径较大以及聚合物凝胶的高粘性，它们需要大直径针头以用于注射或植入。例如，Zoladex 需要14-或16-规格(G)针头的注射植入，Eligard 需要18G或20G针头的注射。然而，在常见的医疗实践中，尺寸大于21G的针头通常不能用于注射，因为它们可对患者引起显著的疼痛和心理创伤。例如胰岛素，需要患者每天自行给药，其使用的是较细的25-27G针头和配Icc的注射器。一般来说，需要患者自行给药注射给药系统，使用者能否容易的自己注射，对使用者的依从性和治疗效果来说是一个关键。出于本文出于讨论的目的，如果注射器给药的储库需要不超过10磅的作用力以就可以通过25GX 1/2英寸长的针头并以2cc/min的速率从Icc注射器中挤出，则将该注射器给药的储库的注射性能定量地定义为符合“可接受的注射性能标准”。这样的情况对胰岛素和其它自我注射的药物是基本的条件。此外，PLGA和PLA不溶于水并且二者都需要极强的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或N-甲基-2-吡咯烷酮，来制备微胶囊/微球或凝胶。不幸地是大多数生物分子，例如蛋白质药物，与这些强溶剂不相容。在PLGA/PLA制备中使用的二氯甲烷或N-甲基_2_吡咯烷酮与胰岛素接触时立即变性。磷脂(PL)为人体内天然存在的物质，并且是细胞膜的主要成分。这些分子作为注射药物中的组分具有已建立的安全记录和生物相容性。PL通常也不溶于水(与PLGA聚合物类似)，并在注射入组织后与水性体液和组织接触，PL能够沉淀并包裹药物以形成药物-PL共沉淀发挥储库的作用。随着时间的推移，这种团块缓慢地扩散至周围组织内和/或被磷脂酶降解，磷脂酶是分布于体内并缓慢水解磷脂的酶，从而将包裹的药物缓慢地释放出来。由于这种独特的安全性、溶解性和生物相容性性质，磷脂显示出一种理想的储库材料。然而，到目前为止，几乎没有成功的基于磷脂的药物储库药物产品。一个首要主要问题是由磷脂而引起的难以注射。本发明人发现通常一般需要高浓度(即，20-80%)的磷脂才能以便形成发挥允许储库发挥作用的团块。然而，一旦磷脂浓度在组合物中超过约20%，组合物就变得浓稠而且、粘性很大，的并且不用过很高的力注射是无法难以通过细针头注射。例如，Phosal 50PG、Phosal 50SA和Phosal 50MCT (由美国Lecithin公司生产)都是脂质体形成组合物，它们含约50%磷脂，分别为含有溶于丙二醇/乙醇、油和中链的油中的约50%磷脂的脂质体形成组合物。由于Phosal组合物它们具有类似的蜂蜜一样的粘稠度，它们Phosal组合物极难使用常规的皮下注射器针头和注射器注射。Phosal其需要大于20磅的力来才能通过25GX1/2英寸长的针头并以2cc/min的活塞速度从Icc注射器中挤出。因此，将Phosal的储库通过26G针头手动挤出ImL需要花费2_5分钟或更长时间，甚至需要使用更高的力，这对于通常的医疗使用是不切实际的，并且肯定不适于自我给药。因此，使用细的皮下注射器针头且满足可接受的注射性能标准是阻碍磷脂成为具有实用的储库材料的主要原因。本发 明公开了满足上文定义可接受的注射性能标准的具有惊人地优异注射性能的磷脂储库。使用磷脂的另一个困难是磷脂仅溶于某些有机溶剂(例如，乙醇)或油(例如，植物油)中，并且许多药物(例如，胰岛素或其它蛋白质药物)仅溶于水并且仅在水中稳定，但是不溶于能够溶解磷脂的溶剂或油中，或在能够溶解磷脂的溶剂或油中不稳定。因此，不可能使用常规的溶剂方法或现有技术中公开的其它方法对溶剂不敏感药物沉淀或降解来制备基于磷脂的储库(参见 WO 2006/002050、US 5，807，573、W0/1994/008623、US5，004，611和Harry Tiemesseen, et al. (2004)European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics Volume 58 (2005), pp 587-593).制备磷脂储库中的又一个其它障碍是涉及难以制备需要在无菌的条件下制备适于注射的储库。许多药物是热敏的并且不能经受热灭菌(例如，高压釜灭菌)或辐射灭菌。这对于如例如胰岛素和其它蛋白质类的药物的生物药物是尤其正确的。在许多情况下，将含蛋白质的组合物灭菌的唯一可行方式是通过O. 2-或O. 45-微米孔膜过滤以除去任何微生物污染物。对于含20-80%的磷脂储库组合物，其很高的粘性排除了过滤灭菌的任何可能性。因此，本发明还发明了制备可以通过过滤灭菌的磷脂储库的特有方法。胰岛素是治疗所有I型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者的主导药物。胰岛素和胰岛素制剂分为两类(I)快速起效/短效，(2)长效。第一类(“餐前的”)用于控制饭后发生的短暂升高的血糖水平。长效胰岛素用于在诸如12-24小时的长持续时间内保持葡萄糖水平的控制基线水平。长效胰岛素或胰岛素制剂因此称为“基础胰岛素”。基础胰岛素治疗用于实现“血糖控制”，其将血糖水平维持在恒定和可接受的没有波动的水平。充分的血糖控制是需要将血浆葡萄糖水平保持在正常限度(70-130mg/dl或3. 9-7. 2mmol/L)内，使其与非糖尿病者无法区分。葡萄糖水平波动，尤其是由差的血糖控制导致的峰和谷是引起能够导致发病率和死亡率的糖尿病相关并发症的高危因素。因此，为了实现足够的血糖控制，理想的基础胰岛素制剂应该在诸如24小时的长时间内以恒定速率(即较少的峰(peak-less))将胰岛素递送至体循环。人胰岛素自身具有快速起效和短暂的持续作用时间(胰岛素在体循环中的半衰期仅为约5-6分钟)。因此，人胰岛素储库制剂需要如下方法，即能够包裹胰岛素并能将其缓慢恒定地释放以满足成功的基础胰岛素治疗所需的要求。通过按照给药后血浆葡萄糖浓度-时间曲线和血浆胰岛素浓度-时间曲线能够容易地监测胰岛素的药理学效能。前者测量胰岛素产生的降低葡萄糖(药效学或ro曲线)，而后者测量血浆胰岛素水平(药动学或PK曲线)。美国目前可获得的基础人胰岛素制剂包括分别由Eli Lilly和Novo Nordisk销售的商品名为优泌林N和诺和灵N的NPH(中性鱼精蛋白胰岛素)胰岛素。在20世纪30年代由Hans Christian Hagedorn发明的NPH胰岛素是混有带正电的多肽一鱼精蛋白和锌-胰岛素结晶复合物的悬浮液。锌和鱼精蛋白的配位作用使胰岛素形成不溶性颗粒，注射后缓慢释放胰岛素。尽管其具有长期的应用历史(超过70年)，但是NPH不是基础胰岛素治疗的理想储库制剂。下列缺点是已知的· 高Cmax NPH PK曲线具有在皮下注射后约4小时内产生的明显的峰或Cmax。这种高Cmax可导致低血糖。因为基础胰岛素通常在睡前给药，4hr注射后低血糖相通常在患者睡着时发生。然而，如果患者在午夜睡醒并起床，则低血糖事件可导致昏厥。 短的作用持续时间NPH首先在几小时内释放大量胰岛素，并在约14-16小时内耗尽，使得其仅适于作为每天两次(BID)制剂。这种缺陷使NPH不能作为真正的每天一次(QD)制剂。 高的血浆胰岛素峰谷比在临床实践中，NPH的BID方案仍然不能阻止高Cmax(峰)和低Cmin(谷)波动。所得到的不最理想的血糖控制增加了糖尿病并发症的风险。 剂量不均一对于类似NPH的悬浮剂，内在问题是即使严格地遵守严格的预注射混合/振荡指南，也不能实现均匀的小体积注射给药。对于NPH，这种困难是更复杂的，因为其通常以极小体积(〈lmL)注射。因此，对于NPH而言，剂量之间注射胰岛素的量的变化性能够高达10-20%，这也导致差的血糖控制。最近，开发并随后认证了两个基础胰岛素药物，LANTUS ·(甘精胰岛素，Sanofi-aventis)和 LEVEMIR⑩(地特胰岛素，Novo Nordisk)。LANTUS⑩和 LEVEMIR是胰岛素类似物，因为它们是化学修饰的胰岛素并且不是真正的人胰岛素分子。对比ΝΡΗ，LANTUS 以“较少峰"PK曲线的形式(单一注射后在24小时内峰谷比小于5)，在24小时内释放胰岛素，这是实现每天一次给药的药物适用性并实现其更好的血糖控制的关键因素。想比NPH，LEVEMIR* 具有较少的有尖顶的PK曲线，但是其作用的持续时间类似于ΝΡΗ，使其仅适于用于BID给药。在这两种基础胰岛素类似物中，LANTUS馨由于其24hr较少峰的胰岛素PK曲线而比NPH具有明显优势。近年来已经报道了 LANTUS 与某些癌症相关。FDA标注“4个观察研究中有3个表明与使用Lantus有关的癌症风险的增加” (Pink Sheet, 7月6日，2009，p. 30)。LANTUS 也与注射部位疼痛的高发生率有关，这可能是由于其制剂的pH较低(pH 4)。不像人胰岛素，胰岛素类似物的长期安全性是不清楚的。尽管目前胰岛素药物的不断有新进展，但是仍然需要能提供24hr较少峰的PK曲线的改进的基础胰岛素制剂。此外，仍需需要在无菌条件下制备适于注射的磷脂储库。需要能够使水溶性或与有机溶剂不相容的药物包入磷脂储库的方法。本发明满足了这些和其它需要。发明的简要概述本发明提供了能通过细针头注射的磷脂储库组合物及其制备方法。有利地，凝胶容易通过细针头注射，即使它们优选具有高磷脂含量(例如20-80%)。本发明的凝胶基本上是均匀的或单相，即药理学活性剂是均匀分布的并且保持均匀分布在整个凝胶基质中，甚至在1000RPM离心5分钟后药理学活性剂仍然是均匀分布在整个凝胶基质中。本发明还涉及制备储库的特有方法，该储库允许将水溶性药物或溶剂不相容性药物均匀混合至磷脂储库中或并入磷脂储库中。因此，在一个实施方案中，本发明提供了单相凝胶组合物，其包含20%至80%重量比的一种或多种磷脂； 任选的药理学活性剂；以及O. 1%至70%重量比的水，其中所述凝胶组合物可通过25GX 1/2英寸长的针头由不超过12磅的作用力，以2cc/min的挤出速率从Icc注射器中挤出。所述磷脂储库可以是含水的或基本无水的单相凝胶。在优选的实施方案中，所述制剂包含约1%至约20%的药理学活性剂。在一个实施方案中，任选的药物活性成分不存在，并且所述凝胶用作皮肤填充剂。在另一实施方案中，本发明提供了制备单相凝胶组合物的方法，其包括a)形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；b)使该初级分散体均质化以形成平均颗粒直径为约30nm至约200nm的纳米分散体；c)任选使该纳米分散体通过O. 2-或O. 45-微米的过滤器；以及d)除去过量水以获得单相凝胶组合物。在某些实施方案中，单相凝胶是含水凝胶。在其它实施方案中，单相凝胶基本上是无水凝胶。在某些实施方案中，单相凝胶还包括药理学活性剂。当药理学活性剂存在时，可以在步骤“b”之前添加药理学活性剂或可以在步骤“b”之后添加药理学活性剂。在其它实施方案中，可以在步骤“b”之前以及在步骤“b”之后添加药理学活性剂。在其它实施方案中，本发明提供了由本文所述方法制备的单相水凝胶。由本文所述方法制备的凝胶可以是含水的或基本无水的凝胶。在某些实施方案中，含水的或基本无水的凝胶在外观上是透明的并且触感柔软光滑。从流变学来说，本发明的凝胶是剪切稀化的和触变的，这对通过细针头而涉及产生的良好挤压性/注射性能是所期望的。相反，通过已知现有技术方法制备的相同组合物产生的稠糊状物极难或不可能通过细的皮下注射器针头注射。当与随附的详细说明和下列附图一起阅读时，这些和其它方面、目的和实施方案将变得更加显而易见。附图的简要说明 图I显示三个半透明的含水凝胶。图IA :含水凝胶(T-5)含37%水，但是在实施例I中，T-5组合物中不含有药理学活性剂。图IB和图IC :在实施例3中，含水凝胶，其各自含有100单位/mL重组人胰岛素和50%水，分别由大豆卵磷脂(图1B)或合成的磷脂(POPC)(图1C)制成。图2例示在剂量为O. 25mg/kg的丁丙诺啡的无水凝胶(实施例6中的F-27)的皮下(SC)或肌内注射(IM)后，狗的药动学曲线。图3例示与安慰剂无水凝胶相比，在豚鼠皮内注射含利多卡因的无水凝胶(实施例8中的F-20)延长的局部止痛/麻醉效果。图4显示在含有实施例I中的相同组合物(T-4)但由不同方法制备的两个磷脂制剂之间，使用ImL注射器在5-秒手工挤出后通过27G针头的注射能力方面的差异。透明凝胶是无水凝胶(注射器顶部)并由实施例I的方法制备，不透明凝胶(注射器底部)由其它现有技术教导的方法制备，其中混合并均质化所有组分。在对注射器施加相同力和作用时间后，与其它现有方法制备的不透明糊状物相比，射出更多的含水凝胶。图5例示相比于通过混合相同的组分但使用与含水凝胶不同的制备方法制备的糊状物(左侧)，使用本发明方法制备的含水凝胶(右侧，实施例I中的T-4)具有优异的均 匀性和物理稳定性。离心(13，000rpm，10分钟)后，糊状物分离为液相和固相，而含水凝胶仍然为均匀的单相凝胶。图6显示实施例14中含胰岛素的含水凝胶(F-43)的典型的注射力对时间的曲线(上图)。该试验测量通过25GX 1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从Icc注射器中发射该凝胶所需要的力。为了比较，在下图中显示了甘油的力-时曲线。F-43能够被认为是非常可注射的，因为其最大注射力小于I. 25磅。即使是凝胶，其比需要约8磅力的液态甘油更容易注射。图7显示在链脲佐菌素(STZ)诱导的I型糖尿病Sprague Dawley大鼠动物模型中四个不同的基础胰岛素制剂在皮下注射20IU/kg胰岛素剂量后的血糖水平。数据点为3只大鼠的平均值，误差表不平均值的标准误差。图8显示在链脲佐菌素(STZ)诱导的I型糖尿病Sprague Dawley大鼠中皮下注射两种不同的基础胰岛素制剂后，使用人胰岛素ELISA试剂盒测量的血浆胰岛素水平(上图)和由血糖仪测量的血糖水平(下图)。数据点为4只大鼠的平均值，误差表示平均值的标准误差。图9为除去水时推测的从纳米分散体(左侧)到PG(右侧)的转化的图示。圆形物描述了纳米分散体中纳米大小的磷脂颗粒，并且用含水凝胶中的水或无水凝胶中的油填充点之间的空间。图10显示根据本发明公开的方法制备的F-43PG(“本发明的F-43PG”)和与F-43相同的组合物但由直接混合制备(“其它方法制得的相同组合物”)的SAXS衍射图。发明的详细说明I.定义本文使用的短语“可接受的注射能力标准”包括数量上定义的制剂，该制剂需要不超过10磅的作用力以通过25GX 1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从Icc注射器中挤出该制剂。在某些情况中，该作用力不超过6膀、7膀、8膀、9膀、10膀、10. 5膀、11膀、12膀、13磅、14磅、15磅、16磅、17磅、18磅、19磅或20磅以通过25GX 1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从Icc注射器中挤出制剂。这样的情况表示在胰岛素和其它自我注射的药物的自我给药时的典型条件。术语“酸化剂”包括药物可接受的酸，例如盐酸、醋酸和硫酸等。如本文所用的术语“碱化剂”包括药物可接受的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、赖氨酸、精氨酸等。如本文所用的术语“抗菌防腐剂”包括药物添加剂，其能够加入到可用于注射给药的药理学活性剂中并用于抑制细菌和真菌生长。本发明使用的抗菌防腐剂包括但不限于甲酚、苯酚、苄醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪唑烷基脲、苯扎氯铵。如本文所用的术语“抗氧化剂”主要包括还原剂。本发明使用的还原剂包括但不限于抗坏血酸或其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、生育酚、甲硫氨酸或其盐、柠檬酸或其盐、还原性糖，或它们的混合物。如本文所用的术语“水相”包括含有药物可接受的添加剂的水溶液，所述药物可接受的添加剂例如酸化剂、碱化剂、PH缓冲剂、螯合剂、压缩剂和增溶剂、抗氧化剂和抗菌防腐 齐U、张力/渗透调节剂、其它生物相容性材料或治疗剂。在某些实施方案中，这样的添加剂用于稳定药理学活性剂和储库组合物并使组合物成为可生物相容的。如本文所用的术语“冷压缩剂”包括降低药理学活性剂的溶解性、改变其释放速率或增加其稳定性的药物可接受的化学剂。例如，锌离子与胰岛素形成胰岛素的不溶性结晶并导致胰岛素缓慢释放。其它实例可包括铝离子、铁离子、鱼精蛋白等。如本文所用的术语“储库”是指含有包括这样的药理学活性剂的给药系统递送组合物，其与没有这样的储库组合物的药理学活性剂相比，能够以缓慢或受控释方式将药理学活性剂释放至周围组织内以实现延长的作用的持续时间。储库可以通过注射、滴注或植入至软组织、某些体腔道内，或有时可采用更好的给药方法的通过细针头注射进入血管。含有药理学活性剂的储库旨在提供(I)简便、减少给药次数，(2)延长作用，(3)提高安全性和/或(4)改善药物的疗效。术语“储库组合物”能够与“缓释组合物”、“慢释组合物”、“定时释放组合物”、“延长释放组合物”、“延迟释放组合物”、“长效组合物”、或“控释组合物”互换使用。如本文所用的术语“乳液”包括不混溶的油相和水相的混合物，其中油相包括油和磷脂，以小液滴形式(分散相)悬浮或分散在水相(连续相)中。根据本发明形成的初级乳液通常为光学不透明的而且稳定性有限。如本文所用的术语“细的皮下注射器针头”包括与注射器一起使用以将物质注射入身体的小直径、空心针头。针头的外直径由针号系统表示。根据Stubs Needle Gauge系统，在常见的医疗应用中皮下注射器针头为7(最大)号至33(最小)号。如本文所用的词语“细”包括21号至33号(G)针头，优选为25G至3IG针头，并且最优选为25G至29G针头。细的皮下注射器针头的定义即可以是用于可重复使用的型，也可以是一次性使用的型。一次性针头通过压入、旋接或“"Luer Lock”的方式与注射器针筒上塑料或铝轮毂(hub)连接，从而可以永久的嵌入至注射器筒。如本文所用的术语“热敏性药理学活性剂”包括在高压灭菌器处理后，例如在121°C处理15-20min，能够失去3%或更多效能或浓度的药理学活性剂。某些化学药物和许多生物药物是热敏的。对于这些药物，使用热(或高压灭菌器)的作为最终灭菌手段是不可行的。如本文所用的术语“可注射的或可挤出的”包括满足前文所定义的可接受的注射性能标准。如本文所用的术语“胰岛素”包括对调节体内碳水化合物和脂肪代谢起重要作用的肽类激素，其由51个氨基酸组成并且可以源自包括牛胰岛素和猪胰岛素在内的多个动物源或者由重组技术制备。优选的胰岛素是重组人胰岛素。如本文所用的术语“胰岛素类似物”包括化学修饰的或酶修饰的胰岛素，其中对肽序列或氨基酸侧链进行某些改变以改变胰岛素的药效学或药动学性质。优选的胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素。更优选的胰岛素类似物是甘精胰岛素和地特胰岛素。根据本发明的实践，本文所用的卵磷脂包括源自蛋或大豆的制药用级卵磷脂，其已经用于肠胃外产品并且基本上不含可引起刺激、过敏、炎症的物质，这些东西都可导致有害的生物反应。其它可用于本发明的来源于天然的磷脂实例包括以鞘氨醇和衍生物形式存在的鞘脂类(从大豆、蛋、脑和奶获得)、神经节苷酯和植物鞘氨醇和衍生物(从酵母获得)。 如本文所用的术语“金属离子螯合剂或螯合物”包括安全的以在可注射产品中使用的金属离子螯合物。金属离子螯合物通过与金属离子结合来发挥作用并由此减少金属离子对氧化、水解或其它降解反应的催化作用。用于本发明的金属螯合物可包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、甘氨酸和柠檬酸以及它们各自的盐。如本文所用的术语“纳米分散体”包括乳液或悬浮液通过均质化形成，这是制备PG方法中的其中一个步骤。本发明的纳米分散体包含尺寸小于200nm的磷脂颗粒或油滴，优选小于IOOnm并且最优选小于50nm。如果存在油，则纳米分散体可以称为“纳米乳液”，或者如果组合物中不存在油，则纳米分散体可以称为“纳米悬浮液”。如本文所用的术语“纳米分散体”包括平均颗粒直径为约5nm至约200nm，优选为约5nm至约IOOnm,并且更优选为约5nm至约50nm的悬浮液或乳液。如本文所用的术语“NPH胰岛素”或NPH包括中性鱼精蛋白胰岛素(也称为优泌林N、诺和灵N、诺和灵NPH、NPH Lletin II和中性鱼精蛋白锌胰岛素)。NPH是混有带正电的多肽一鱼精蛋白的结晶锌胰岛素的悬浮液，并且创造于1936年，当年Nordisk通过向常规胰岛素中添加中性鱼精蛋白来配置“中性精蛋白锌”胰岛素(“isophane”insulin)。本文所用的NPH胰岛素还包括用锌和/或鱼精蛋白以与中性鱼精蛋白锌胰岛素按不同的比例形成的其它不溶性胰岛素颗粒。本文所用的术语“油”包括在诸如约37°C的体温下为液态的通常意义上的油，如烃衍生物、碳水化合物衍生物或类似的有机化合物。并且所用油可以用于注射给药。“油”包括天然或合成的甘油酯或非甘油酯，其包括合成的甘油三酸酯，例如三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯或三肉豆蘧酸甘油酯、植物油、动物油、中链油/中链甘油酯、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯、脂肪酸、脂肪酸单酯、胆固醇等。本文所用的术语“单相”是指PG的性质，即能保持其主要组分的均一，如药理学活性剂均匀分布在整个凝胶基质中，甚至在1000RPM离心5分钟后药理学活性剂也均匀分布在整个凝胶基质中。在一方面，单相的制剂“本质均匀的”，其中在注射器或团块中的任何部分的凝胶中收集的不同样本中，药理学活性剂浓度的变异系数(CV)小于约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9% 或 10%ο本文所用的术语“磷脂凝胶”或“PG”包括包含20-80%磷脂并满足“可接受的注射能力标准”的单相、透明、半透明或不透明的半固体团块(图I)。本文所用的术语“pH缓冲剂”包括药物可接受的pH缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、组氨酸、TRIS等。本文所用的术语“磷脂”包括含一种或多种磷酸酯基团的脂质分子，其包括源自甘油(磷酸甘油酯、甘油磷酸酯)或鞘氨醇(鞘脂)的那些磷脂。磷脂能够为化学合成的或从自然来源中提取。天然存在的磷脂通常称为“卵磷脂”。根据美国药典(USP)，卵磷脂是描述不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物的非专有名词，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成，混有多种其它物质，例如甘油三酸酯、脂肪酸和碳水化合物。本文所用的术语“初级分散体”包括在制备本发明的PG的方法中在第一步中形成的乳液和悬浮液，其包含直径大于500nm的磷脂颗粒或油滴。能够通过诸如搅拌或低速搅 动等简单混合形成这样的初级分散体。如果油存在于PG组合物中，则分散体可以称为“乳液”。本文所用的术语“增溶剂”主要包括环糊精或表面活性剂，例如聚山梨醇酯80、胆
汁盐等。本文所用的“糖”包括在干燥过程中保持分离的和亚微米磷脂颗粒的纳米分散体、安全的和可生物相容的碳水化合物剂。用于本发明的糖包括但不限于单糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、多元醇、糊精、环糊精、淀粉、纤维素和纤维素衍生物，或其混合物。例如，在某些实施方案中，所述糖是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、葡聚糖或其混合物。在某些实施方案中，优选的糖是蔗糖。本文所用的“张力/渗透压调节剂”包括能够加入到可注射的药理学活性剂并且用于调节重量克分子渗透浓度至接近300m0sm的药物添加剂。用于本发明的张力/渗透压调节剂包括但不限于氯化钾或氯化钠、海藻糖、蔗糖、山梨醇、丙三醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸和其混合物。II.实施方案本发明提供了单相凝胶组合物，其包含20%至80%重量的一种或多种磷脂；任选的药理学活性剂；以及O. 1%至70%重量的水，其中所述凝胶组合物可通过25GX 1/2英寸长的针头由不超过12磅的作用力从Icc注射器中以2cc/min的挤出速率挤出。磷脂储库为含水的或基本无水的单相凝胶。优选地，本发明涉及适用于储库的某些磷脂组合物。用于本发明的合适的合成的磷脂包括，但不限于(I)甘油二酯类，例如1，2_ 二月桂酰-sn-甘油(DLG)和二肉豆蘧酰-sn-甘油(DMG);(2)磷酸胆碱类,例如1，2- 二肉豆蘧酰-sn-甘油基_3_磷酸胆碱(DMPC)和I-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC);(3)磷酸乙醇胺类,例如1，2- 二肉豆蘧酰-sn-甘油基_3_磷酸乙醇胺(DMPE)和1，2-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(POPE);
⑷磷酸甘油类，例如蛋磷脂酰甘油，钠盐(EPG，Na)和I，2-棕榈酰-sn_甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(P0PG，Na)；(5)磷脂酰丝氨酸类，例如1，2_ 二肉豆蘧酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DMPS, Na)和I, 2- 二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS, Na);(6)混合链磷脂类,例如I-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基_3_磷酸胆碱(POPC)和I-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(P0PG，Na);(7)溶血磷脂类，例如I-肉豆蘧酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)和I-棕榈酰-2-lyso-sn-甘油基_3_磷酸胆碱(P-lyso-PC);和(8)聚乙二醇化的磷脂类，例如N-(羰某-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000_DPPE和1，2- 二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐。优选的合成磷脂为POPC和DMPC。 根据本发明的实践，确定用于制备磷脂储库组合物的磷脂选择在于(I)在制备过程中以及储存时能过形成纳米分散体和并保持较小的粒径的能力，(2)与药理学活性剂为化学相容，和(3)可对药理学活性剂能够提供理想的的储库作用或缓慢释放的性质。某些磷脂或者它们的组合，例如POPC和DMPC，可以形成这种储库。用于形成储库组合物的磷脂或磷脂组合的选择是本领域技术人员通过物理和化学筛选试验方案中确定。在另一实施方案中，本发明的PG组合物包含20%_80%重量比、25%_70%重量比、并且更优选30%-60%重量比的磷脂，例如25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%的磷脂或磷脂混合物。在一个实施方案中，PG包含大量的水，即约10%至约70%，例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65% 或 70%，并且在本文称为“含水凝胶”。在另一实施方案中，PG实质上或基本上不含水，即例如小于5%，优选小于3%并且更优选小于1% ;这样的PG在本文称为“无水凝胶”。水含量能够为最小量或为约O. 01%至约 5%,或约 O. 1% 至约 5%,例如约 O. 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、0· 8%、0· 9%、I. 0%、I. 5%、2· 0%、2· 5%、3· 0%、3· 5%、4· 0%、4· 5% 或约 5. 0%w/w 水。在一个实施方案中，本发明提供了包含药理学活性剂的PG组合物，满足可接受的注射性能标准并且能够以延长和无峰PK曲线递送药理学活性剂。 在一个实施方案中，本发明提供了与生物或化学合成的热敏性药理学活性剂相容的PG组合物，和制备这样的PG组合物的方法，所述方法允许通过O. 2-或O. 45-微米多孔膜过滤纳米分散体中间体进行灭菌，因此排除了无菌操作或使用热或辐射进行最终灭菌的需要。在另一实施方案中，本发明提供了与如胰岛素或其它生物活性蛋白质或肽等生物分子相容的含水凝胶PG组合物，以及不使用有害的有机溶剂来制备这样的PG组合物的方法。生物分子是容易被有机溶剂变性或破坏的。然而，根据本发明的教导，能够将与溶剂不相容的生物分子制备为作为缓释储库的含水凝胶。在另一实施方案中，本发明提供了基本不含水的PG组合物(即无水凝胶)以便保护水敏性药理学活性剂，同时保持最终产品的可接受的注射性能的性质和操作中所期望的O. 2-或O. 45-微米灭菌过滤步骤。在优选的实施方案中，本发明的含水凝胶包含生物分子，例如蛋白质、肽、核酸序列、病毒、细胞系或亲水性化学药物或盐或溶剂化物，及其组合。在另一优选实施方案中，本发明的含水的或无水的PG凝胶包含热敏性药理学活性剂，例如蛋白质、肽、核酸序列、病毒、细胞系或敏感的化学药物，其会被通常用于最终灭菌的热或辐射降解或破坏。在又一实施方案中，本发明提供了无水凝胶，其包含水敏性药理学活性剂。在又一实施方案中，本发明提供了无水凝胶，其包含亲脂性或水不溶性药理学活性剂。本发明提供了无水凝胶，其能够用于溶解高水溶性或亲水性药理学活性剂，尽管该凝胶为基本无水凝胶。例如，以其盐形式存在的某些药理学活性剂，例如钠盐(例如，肝素钠)或盐酸盐(例如，利多卡因HCl)是极易溶于水的并且在油或脂质中具有极低的溶解度。本发明制备本文所公开的无水凝胶的方法允许这样的高亲水性药理学活性剂在基本不含水的无水凝胶(实施例5和6)中具有明显的增溶作用。利多卡因HCl无水凝胶是透明 的并且没有任何不溶性固体颗粒。相反，使用常规方法将利多卡因与该无水凝胶的其它组分混合，形成具有大部分的仍然不溶的药理学活性剂的悬浮液。这种出乎意料的溶解性质以及无水凝胶中不存在水，为形成包含诸如胰岛素和干扰素等水溶性的但对水敏感的药理学活性剂的储库组合物提供了有利的效用。本发明提供了能够用于溶解极端水不溶性或疏水性药理学活性剂的含水凝胶，尽管事实这种是该凝胶包含20-70%水。例如，诸如多西他赛等疏水性药理学活性剂能够易溶于含水凝胶(实施例7)中并且所得凝胶为透明的并且没有任何不溶性固体颗粒。这与常规方法相反，其在将疏水性药理学活性剂加入到含水组合物后形成具有大部分的仍然不溶的疏水性药理学活性剂的悬浮液。这种出乎意料的不期望的溶解性质以及不存在用溶剂以促进溶解含水不溶性药理学活性剂的储库组合物提供了有利的效用，因为它们没有使用溶剂而产生或与溶剂相关的安全性担忧。下表I总结了能够通过本发明而制备的含一些典型但非全部的药理学活性剂的类别的储库，。表I


本发明涉及能通过细针头可注射用的磷脂储库的组合物和制备方法。